本发明涉及生物医药技术领域,尤其涉及一种口服紫杉烷类药物纳米组合物,由β‑乳球蛋白和紫杉烷类药物组装形成。本发明还提供了所述的纳米组合物的制备方法,其制备工艺简单,适合工业化生产。本发明制备的纳米组合物可实现对紫杉烷类药物的的高效包封,并显著提高该类药物的口服生物利用度。
1.一种口服紫杉烷类药物纳米组合物,其特征在于:由β-乳球蛋白(β-LG)和紫杉烷类药物组装形成。
2.根据权利要求1所述的纳米组合物,其特征在于:所述紫杉烷类药物为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛。
3.根据权利要求1所述的纳米组合物,其特征在于:β-LG与紫杉烷类的质量比为0.1-50:1,优选为0.5-10:1。
4.根据权利要求1所述的纳米组合物,其特征在于:纳米组合物粒径为10-1000nm,优选为20-200nm。
5.制备权利要求1-4中任一所述的纳米组合物的方法,其特征在于:分别将β-LG和紫杉烷类药物溶于水相A和有机相B中,将两相混合后,经匀质或超声处理得到纳米组合物。
6.根据权利要求5所述的纳米组合物的制备方法,其特征在于:所述的水相A选自注射用水、纯化水、磷酸盐缓冲液中的一种或几种的混合;优选地,水相A为磷酸盐缓冲液。
7.根据权利要求5所述的纳米组合物的制备方法,其特征在于:所述的有机相B选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合;优选地,有机相B为乙醇。
8.根据权利要求5所述的纳米组合物的制备方法,其特征在于:水相A与有机相B的体积比为1-1000:1,优选为1-100:1。
9.权利要求1-4中任一所述的纳米组合物在制备口服紫杉烷类药物中的应用。
技术领域
[0001]本发明涉及生物医药技术领域,具体地说,是一种口服紫杉烷类药物纳米组合物及其制备方法。
背景技术
[0002]以紫杉醇、多西他赛为代表的紫杉烷类药物具有很强的广谱抗癌活性, 其通过与微管蛋白结合并促进微管蛋白聚合来发挥细胞毒性,这种对微管蛋白聚合动力学的破坏导致细胞周期阻滞在G2/M期,进而导致细胞凋亡,目前已被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的临床治疗。由于紫杉烷类水溶性低,且是P-糖蛋白(P-gp)的底物,口服经过胃肠道易被P-gp外排而减少其胃肠道渗透性,为典型的BCS Ⅳ类药物,使其临床应用受到很大限制。
[0003]目前紫杉烷类制剂临床应用均为静脉注射剂型,且通常使用毒性较大的聚氧乙烯蓖麻油或吐温等表面活性剂作为增溶剂,极易引发过敏反应的发生,严重者可能导致呼吸困难、骨髓抑制等。为了解决上述问题,国内外研究者试图通过去除表面活性剂的方式达到降低毒副作用的目的,现有公开技术包括采用脂质体、白蛋白包裹等,但仍采用三周一次的最大耐受剂量静脉输注方案,这种长期高剂量给药方式所带来的依从性差、血液毒性、感染以及高昂费用等问题常常令患者苦不堪言。
[0004]与静脉输注给药方案相比,口服化疗药物具有便捷性高、依从性好、成本低等优点,且可实现平稳的血药浓度、可控释放药物以及延长药物半衰期。为提高紫杉烷类药物的口服生物利用度,现有公开技术包括使用易引发不良反应的聚氧乙烯蓖麻油、吐温、胆酸等表面活性剂增加药物溶解度;使用易影响人体免疫功能的环孢素、他克莫司等P-gp抑制剂;或成本高昂的聚乳酸等高分子聚合物载体。因此,现有技术仍不能很好地解决此类药物存在的上述问题,亟需安全、高效、易得的口服给药载体。
发明内容
[0005]本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一种口服紫杉烷类药物纳米组合物及其制备方法。具有本发明特征的纳米组合物可实现对紫杉烷类药物的的高效包封,并显著提高该类药物的口服生物利用度,产生了良好的技术效果。
[0006]为达到上述目的,本发明采用的技术方案是:提供一种口服紫杉烷类药物纳米组合物,由β-乳球蛋白(β-LG)和紫杉烷类药物组装形成。
[0007]优选地,所述紫杉烷类药物为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛。
[0008]优选地,β-LG与紫杉烷类的质量比为0.1-50:1,优选为0.5-10:1。
[0009]优选地,纳米组合物粒径为10-1000nm,优选为20-200nm。
[0010]制备口服紫杉烷类药物纳米组合物的方法,分别将β-LG和紫杉烷类药物溶于水相A和有机相B中,将两相混合后,经匀质或超声处理得到纳米组合物。
[0011]优选地,水相A选自注射用水、纯化水、磷酸盐缓冲液中的一种或几种的混合;优选地,水相A为磷酸盐缓冲液;
[0012]有机相B选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合;优选地,有机相B为乙醇。
[0013]优选地,水相A与有机相B的体积比为1-1000:1,优选为1-100:1。
[0014]与现有技术相比,本发明具有的优点和积极效果是:
[0015](1) 纳米组合物由β-LG和紫杉烷类通过疏水相互作用组装形成,可实现对紫杉烷类药物的高效包封,并避免了共价交联对药物活性的影响;
[0016](2) β-LG源自天然乳制品,具有良好的生物相容性,可避免易引起人体过敏反应的表面活性剂的使用,提高了用药安全性;
[0017](3) β-LG可抑制P-gp对紫杉烷类的外排作用,显著提高紫杉烷类药物的口服生物利用度。
具体实施方式
[0018]下面通过实施例来进一步说明本发明。
[0019]本发明提供一种口服紫杉烷类药物纳米组合物,由β-LG和紫杉烷类药物组装形成。
[0020]所述紫杉烷类药物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛。
[0021]纳米组合物中β-LG与紫杉烷类的质量比为0.1-50:1;制备得到的纳米组合物粒径为10-1000nm。
[0022]制备纳米组合物的方法包括如下步骤:
[0023]步骤一:将β-LG溶于水相A中,水相A选自注射用水、纯化水、磷酸盐缓冲液中的一种或几种的混合;优选地,水相A为磷酸盐缓冲液;
[0024]步骤二:将紫杉烷类药物溶于有机相B中,有机相B选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合;优选地,有机相B为乙醇;
[0025]步骤三:将两相混合后,水相A与有机相B的体积比为1-1000:1,优选为1-100:1;匀质或超声处理得到纳米组合物。
[0026]制备得到的纳米组合物能够对紫杉烷类药物进行高效包封,显著提高了该类药物的口服生物利用度;生物相容性好,不含有易引起人体过敏反应的表面活性剂,提高了用药安全性。
[0027]下面通过实施例来进一步说明本发明,其中,未具体说明操作步骤的实验方法,均按照相应商品说明书进行,实施例中所用到的仪器、试剂、耗材如无特殊说明,均可从商业公司购买得到。
[0028]实施例1:
[0029]本实施例提供了一种β-LG-紫杉醇纳米组合物及其制备方法。具体地,将350mg β-LG溶于200mL 硫酸盐缓冲液中,100mg紫杉醇溶解于10mL乙醇中,将两相溶液混合后高压均质得到纳米组合物。
[0030]实施例2:
[0031]本实施例提供了一种β-LG-多西他赛纳米组合物及其制备方法。具体地,将400mgβ-LG溶于160mL PBS缓冲液中,120mg多西他赛溶解于15mL乙醇中,将两相溶液混合后高压均质得到纳米组合物。
[0032]实施例3:
[0033]本实施例提供了一种β-LG-卡巴他赛纳米组合物及其制备方法。具体地,将600mgβ-LG溶于300mL PBS缓冲液中,150mg卡巴他赛溶解于18mL乙醇中,将两相溶液混合后高压均质得到纳米组合物。
[0034]实施例4:
[0035]本实施例评价了纳米组合物的粒度分布。采用激光粒度分析仪测定纳米组合物的平均粒径和多分散指数(PDI),结果如表1所示。
[0036]表1. 各实施例纳米组合物的粒径测定
[0037]受试样品平均粒径(nm)PDI实施例1161.2±2.40.21±0.08实施例2153.6±2.30.17±0.06实施例3135.7±1.90.16±0.05
[0038]实施例5:
[0039]本实施例评价了纳米组合物的药物包封率,采用高效液相色谱法测定,结果如表2所示。
[0040]表2. 各实施例纳米组合物的包封率
[0041]受试样品包封率(%)实施例195.6±0.8实施例294.3±1.2实施例392.8±1.1
[0042]实施例6:
[0043]本实施例评价了纳米组合物的体内口服生物利用度。具体地,将健康雄性SD大鼠(6~8周)随机分组(每组6只),灌胃给药剂量均为10mg/kg,尾静脉注射组为相同剂量的溶液剂。于给药后不同时间点从大鼠眼眶取血0.3mL,肝素钠抗凝离心收集血浆,-80℃保存待测。测试结果如表3所示。
[0044]表3. 口服药代动力学试验结果
[0045]受试样品<![CDATA[T<sub>max</sub>(h)]]><![CDATA[C<sub>max</sub>(ng/mL)]]><![CDATA[AUC<sub>0-∞</sub>(ng*h/mL)]]>紫杉醇溶液1.085.6±29.3312.1±75.2实施例11.5634.8±167.54763.4±826.7多西他赛溶液1.015.3±4.282.6±11.9实施例21.5112.8±19.61597.2±242.3卡巴他赛溶液1.061.3±17.5175.8±62.4实施例31.5760.4±283.21793.1±360.5
[0046]从表3结果可以看出,纳米组合物能够显著增加紫杉烷类药物的口服生物利用度,在整理治疗方面具有良好的应用前景。
[0047]以上对本发明的实施例进行了详细说明,但所述内容仅为本发明的较佳实施例,不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等,均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。