청구항 1

하기 식（II）로 표현되는 메킬리아 락톤 유도체 또는 무기산 또는 유기산과형성한 이의 의학상 허용되는 염이고, 상기 무기산 또는 유기산은 불화 수소산, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산，붕산, 아셀렌산, 인몰리브덴산, 아인산, 아황산, 시트르산, 말레산, D-사과산, L-사과산, DL-사과산, L-젖산,D-젖산, DL-젖산, 수산, 메탄 설폰산, 발레르산, 올레산, 월계산, p-메틸 벤젠 설폰산, 1-나프탈렌 설폰산, 2나프탈렌 설폰산, 프탈산, 타르타르산, 프로펜 디에시드, 부탄 디에시드, 볼레트산, 글리콜산, 메르갑탄산, 글리신, 크레아틴산, 설폰산, 니코틴산, 피콜린산, 이소니코틴산, 페닐포름산 또는 치환 페닐포름산인 것을 특징으로 하는 메킬리아 락톤 유도체 또는 이의 염:（II）

청구항 2

제1 항에 있어서,

상기 염은 하기 식 (V)로 표현되는 메킬리아 락톤 유도체 염인 것을 특징으로 하는 메킬리아 락톤 유도체 또는이의 염:

(V)

청구항 3

하기 식 (III)으로 표현되는 메킬리아 락톤 유도체:（III）

청구항 4

하기 식 (IV)로 표현되는 메킬리아 락톤 유도체:(IV)

청구항 5

원료로 메킬리아 락톤과 디메틸아민을 사용하고, 하기 식 (II)의 메킬리아 락톤 유도체를 제조할 수 있는 반응을 포함하는 메킬리아 락톤 유도체의 제조방법:（II）

청구항 6

원료로 메킬리아 락톤과 프로피오닐클로라이드, 촉매제로 트리에틸아민, 용매로 디클로로메탄을 사용하고, 하기식 (III)의 메킬리아 락톤 유도체를 제조할 수 있는 반응을 포함하는 메킬리아 락톤 유도체의 제조방법:（III）

청구항 7

원료로 메킬리아 락톤과 메타-클로로페록시벤조산, 용매로 디클로로메탄을 사용하고, 하기 식 (IV)의 메킬리아락톤 유도체를 제조할 수 있는 반응을 포함하는 메킬리아 락톤 유도체의 제조방법.

(IV)

청구항 8

원료로 하기 식 (II)의 메킬리아 락톤 유도체를 디클로로메탄에 용해시키고,염산으로 pH 4~5까지 조절하며,

수용액을 동결 건조하여 하기 식 (V)의 메킬리아 락톤 유도체 염을 제조하는 메킬리아 락톤 유도체 염의 제조방법:

（II）

(V)

청구항 9

유효량의 제1 항에 따른 메킬리아 락톤 유도체 또는 이의 염과 의학적 운반체 또는 기타 항암 약물을 포함하는암 치료용 약학 조성물.

청구항 10

유효량의 제2 항에 따른 메킬리아 락톤 유도체 염과 의학적 운반체 또는 기타 항암 약물을 포함하는 암 치료용약학 조성물.

청구항 11

유효량의 제3 항 또는 제4 항에 따른 메킬리아 락톤 유도체와 의학적 운반체 또는 기타 항암 약물을 포함하는암 치료용 약학 조성물.

기 술 분 야

본 발명은 약물 기술영역에 속하며 구체적으로, 메킬리아 락톤(Michelia Lactone 또는 Sphaelactone) 유도체 또는 그 염에 관한 것으로서, 이는 유효 성분의 암 치료 또는 종양 치료 보조의 약제학적 조성물, 그 제조방법,및 그 약제학적 화합물과 조성물이 항암 또는 항암약물 보조 제조에 사용되는 응용에 관한 것이다.

배 경 기 술

종양은 인류건강을 크게 위협하고 있다. 현재 중국에는 약 200만명의 암환자가 있는데 매년 160만명이 새로 증가되고 있는 추세다. 이는 작지 않은 수치로, 항암연구는 현재 생명과학 영역에서 가장 도전적이고 중대한 의의가 있는 영역이다. 과거의 치료방법은 중점적으로 암세포를 없애고 죽이는 것이다. 현재 임상에서 흔히 사용하는 항암약물은 주요하게 세포 독류 약물인데 이런 항암약은 선택성이 약하고 부작용이 커서 약물 내성이 쉽게산생되는 등 단점이 있다. 이런 약물로는 암을 제거하기 어렵고 암이 재발하는 비례가 비교적 높다. 높은 암 재발율은 줄곧 중양 의료진의 난제로 되었다. 점점 더 많은 연구에서 종양세포군 중 암세포군을 증가시키는 소수의 종양 줄기세포가 존재한다는 것을 실증해주고 있다. 보통 그들은 느린 주기(慢周期)상태에 처해있는데 화학요법의 약물에 대한 민감도가 낮아 암 재발의 근원으로 되고 있다. 줄기세포의 발견은 암치료에 새로운 표적을가져왔다. 암 줄기세포의 약물연구는 암을 철저히 치유하는데 가능함을 제공해줄 것이다.

최근 이래, 자연 산물 중 항암 활성 화합물을 추구하는 것은 이미 항암약물의 개발 초점으로 되었다. 지난 20년동안 전 세계에서 출시한 약물 소분자 신규 화학실체 중 61%가 자연 산물이다. 자연 산물은 일부 치료 영역에서출현율이 아주 높은바 78%의 항균 화합물과 74%의 항암 화합물은 전부 자연 산물이거나 모 자연 산물에서 파생되어 온 것이다. 실천에 의해 증명됐듯이, 자연 산물은 항암 약물 중에서 독특한 작용으로 다시 높은 관심을 불러일으켰다. 전통적인 암치료에서 화학요법은 약물 내성 문제가 있는데 특히 암 줄기세포는 그 민감도가 떨어진다. 항암 중 약은 그 범위가 넓고 심오하며 효과가 높고 거의 독성이 없다. 그 중 암 줄기세포를 효율적으로 살상하는 약물을 선별하여 암치료의 약물로 사용할 수 있을 것이다.

세스퀴터펜 락톤류 화합물 파테놀리드(Parthenolide)는 흰 국화에서 추출한 화합물인데 최초에는 피부감염, 류머티즘, 편두통을 치료하는데 사용되었다. 파테놀리드는 전립선암, 유선암, 위암, 백혈병, 신장암, 폐암, 결장암, 신경세포암 등 암세포의 성장을 억제시킨다. 동물 모형에서 파테놀리드는 자외선으로 인한 피부암을 치료할수 있다. 파테놀리드는 NF-κB의 활성을 억제시킬 수 있고 그 활성은 가능하게 p65/NF-κB 서브유니트의 Cys38상의 메르캅토기와 파테놀리드가Michael 반응하여 온것이다. NF-κB는 암 침입과 전이를 조절하기에 약물 내성의 중요한 유전자로 된다. NF-κB의 활성을 억제하면 항종양제로 인한세포멸망의 민감도를 높일 수 있다. 최근, 뉴욕 로체스터 의학원의 Jordan，C. T.박사와 그의 동료들은 파테놀리드가정상적인 줄기세포를 손상시키

지 않는 상황하에 급성과 만성 골수성 백혈병의 줄기세포를 소멸한다는 것을 발견하였는데 이는 근본적으로 백혈병의 재발을 억제하는데 파테놀리드의 이런 독특한 작용원리는 사람들의 광범위한 관심을 불러일으켰다.

메킬리아 락톤도 세스퀴터펜 락톤류 화합물에 속하며 과라니형 세스퀴터펜 락톤류 화합물이며 이미 문헌 보도가있다. [J. Nat. Prod. 1993, 56, 90-98; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 11, 1503-1510]，본 발명은 이미 발견된 기초 하에 메킬리아 락톤의 유도체 또는 그 염이 암을 치료할 수 있는 용도를 발견하였다.

발명의 내용

해결하려는 과제

본 발명은 일종의 메킬리아 락톤의 유도체를 제공하며, 유효량의 식 (I) 메킬리아 락톤 유도체 또는 그 염, 및약물 사용 가능한 운반체와의 암 치료 약물 조성물, 또는 기타 항암 약물의 조성물，그 제조방법，및 식 (I) 메킬리아 락톤 유도체 또는 그 염, 또는 그 약물 조성물을 암 치료 약물 제조에 사용되는 응용을 제공한다.

과제의 해결 수단

본 발명의 상술한 목적에 달성하기 위해 본 발명은 아래와 같은 기술 방안을 제공한다.

본 발명은 하기 식 (I)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물 또는 그 염을 제공하며，（I）

상기 R1은 H, -C(O)R4 또는 -C(O)NR5R6이고, 상기 R5 및 R6는 서로 동일하거나 서로 상이하며，R4, R5 및 R6은 각각 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬 아릴기, 아릴 알킬기, 아릴 알케닐기, 아릴 알키닐기 또는 헤테로 사이클릭기이고;R2와 R3은 하나의 이중 결합이거나, 또는R3은 H이고 R2는 치환된 C1-8 알킬기이며, 그 중 치환기는 사이클로 알킬기，헤테로 원자 사이클로 알킬기，아릴) 또는 -NR7R8 및 그 무기산 또는 유기산과 형성한기 또는 헤테로 사이클로 아릴기，아미노산 단편(의학상 허용되는 염이며 R9Z로 형성한 4급 암모늄을 포함하고,그 중 R7과 R8은 서로 동일하거나 서로 상이하며, 각각 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 수산기 치환 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬 아릴기, 아릴 알킬기, 아릴 알케닐기, 아릴 알키닐기, 헤테로 사이클릭기, 트리플루오로메틸, 다불소 치환 알킬기, 니트릴기, 니트릴 메틸기, 아실, 카르바밀레이티드(), 설포

닐기, 설포닐암모니아 또는 아실옥실 알킬기이고; R7, R8과 N원자는 환형 구조를 형성하며 환은 바람직하게 39원 환이고 환형 구조상 한 개 또는 여러 개 치환기로 대체할 수 있으며, 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬 아릴기, 아릴 알킬기, 아릴 알케닐기, 아릴 알키닐기 또는 헤테로 사이클릭기를포함하고; Z는 불소, 염소, 브롬, 요오드, P-톨루엔 설폰산 에스테르, 메탄 설폰산 에스테르, 벤젠 설폰산 에스테르 또는 트리플루오로메틸 설폰산 에스테르이며; R9는 알킬기, 사이클로알킬기, 수산기 치환 알킬기,알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 헤테로 사이클릭기, 아릴기 치환 알킬기, 아릴 알케닐기, 아릴 알키닐기, 시아노기 치환 메틸기, 알콕시 치환 알킬기 또는 아릴록시 치환 알킬기이고; 상기 무기산 또는 유기산은 불화 수소산,염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산，붕산, 아셀렌산, 인몰리브덴산, 아인산, 아황산, 시트르산, 말레산, D-사과산, L-사과산, DL-사과산, L-젖산, D-젖산, DL-젖산, 수산, 메탄 설폰산, 발레르산(戊酸), 올레산, 월계산(月桂酸), p-메틸 벤젠 설폰산, 1-나프탈렌 설폰산, 2-나프탈렌 설폰산, 프탈산, 타르타르산, 프로펜 디에시드(丙二酸), 부탄 디에시드(丁二酸), 볼레트산(글리신(

), 크레아틴산(

), 글리콜산, 메르갑탄산(硫醇酸),), 설폰산, 니코틴산, 피콜린산(甲), 이소니코틴산, 페닐포름산

또는 치환 페닐포름산이고,

X는 산소 또는 R10N이며 그 중 R10은 수소, 알킬기, 사이클로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬아릴기, 아릴 알킬기, 아릴 알케닐기, 아릴 알키닐기 또는 헤테로 사이클릭기이며,Y는 싱글 키(

), 산소, R11N 또는 R12R13C이고, 그 중 R11은 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기，알키닐기, 아릴기, 알킬 아릴기, 아릴 알킬기, 아릴 알케닐기, 아릴 알키닐기 또는 헤테로 사이클릭기이며, R12 및 R13은 서로 동일하거나 서로 상이하며, 각각 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 알킬기, 사이클로알킬기, 수산기 치환 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 치환 알킬기, 아릴 알케닐기, 아릴 알키닐기, 시아노기 치환 메틸기, 알콕시 치환 알킬기 또는 아릴록시 치환 알킬기이고,상기에서, R1이 H이고, Y가 싱글 키이며, R2 와 R3가 하나의 이중 결합인 것은 동시에 존재하지 않는다.

본 발명은 또한 상기 식 (I)의 메킬리아 락톤 유도체 또는 그 염의 제조방법을 제공하며，제조방법은 아래와 같은 절차를 포함한다. 유기 용매에서 메킬리아 락톤를 원료로 하며, 촉매제를 추가하고, 상응한 기반 또는 구조를 가진 원료 물질과 반응하여 제조할 수 있다.

바람직하게，본 발명의 식 (I)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물 또는 그 염은 하기 식 (II), 식 (III), 식 (IV),식 (V)의 화합물일 수 있다.

（II）

（III）

(IV)

(V)

구체적으로, 본 발명은 식 (II)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은하기와 같은 절차를 포함한다. 원료로 메킬리아 락톤과 디메틸아민을 사용하고, 식 (II)의 메킬리아 락톤 유도체를 제조할 수 있는 반응을 포함한다.

구체적으로, 본 발명은 식 (III)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기와 같은 절차를 포함한다. 원료는 메킬리아 락톤과 프로피오닐클로라이드, 촉매제로 트리에틸아민, 용매는 디클로로메탄을 사용하고, 식 (III)의 화합물을 제조할 수 있는 반응을 포함한다.

구체적으로，본 발명은 식 (IV)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은하기와 같은 절차를 포함한다. 원료는 메킬리아 락톤과 메타-클로로페록시벤조산이고, 용매는 디클로로메탄을사용하고, 식 (IV)의 메킬리아 락톤 유도체를 제조할 수 있는 반응을 포함한다.

구체적으로，본 발명은 식 (V)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물의 염을 제조하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기와 같은 절차를 포함한다. 원료는 식 (II)의 메킬리아 락톤 유도체를 디클로로메탄에 용해시키고, 염산으로 pH 4~5까지 조절하며, 수용액을 동결 건조하여 식 (V)의 메킬리아 락톤 유도체를 제조하는 것을 포함한다.

본 발명은 상기 식 (I)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물 또는 그 염의 암 치료 용도를 제공하고, 상기 암은 백혈병, 유선암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 장암, 신장암, 구강암, 호지킨씨병(

), 이선암, 결장암, 자궁암, 비호지킨씨병(소암, 갑상선암 또는 카포시육종(

), 신경교종, 흑색종, 방광암, 난)을 포함한다.

본 발명은 또한 상기 식 (I)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물 또는 그 염을암 치료를 보조하는 용도를 제공하

고，상기 암은 백혈병, 유선암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 장암, 신장암,구강암, 호지킨씨병, 이선암, 결장암, 자궁암, 비호지킨씨병, 신경교종, 흑색종, 방광암, 난소암, 갑상선암 또는 카포시육종을 포함한다.

본 발명은 또한 상기 식 (I)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물 또는 그 염을 암 치료 약물 제조에 사용되는 용도를 제공하고, 상기 암은 백혈병, 유선암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 장암, 신장암, 구강암, 호지킨씨병, 이선암, 결장암, 자궁암, 비호지킨씨병, 신경교종, 흑색종, 방광암, 난소암, 갑상선암또는 카포시육종을 포함한다.

본 발명은 또한 상기 식 (I)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물 또는 그 염을 암 치료 보조 약물 제조에 사용되는용도를 제공하고, 상기 암은 백혈병, 유선암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 장암,신장암, 구강암, 호지킨씨병, 이선암, 결장암, 자궁암, 비호지킨씨병, 신경교종, 흑색종, 방광암, 난소암, 갑상선암 또는 카포시육종을 포함한다.

본 발명은 또한 일종의 암 치료 약물 조성물에 사용되며, 상기 조성물은 유효량의 식 (I)의 메킬리아 락톤 유도체 화합물 또는 그 염과 의학상 허용할 수 있는 운반체 또는 기타 항암 약물과의 조합을 포함한다.

본 발명은 또한 상술한 메킬리아 락톤 유도체화합물 또는 그 염 중에서, 식 (II), (III), (IV), (V)의 화합물의암 치료 용도를 제공하며，상기 암은 백혈병, 유선암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암,장암, 신장암, 구강암, 호지킨씨병, 이선암, 결장암, 자궁암, 비호지킨씨병, 신경교종, 흑색종, 방광암,난소암, 갑상선암 또는 카포시육종을 포함한다.

본 발명은 또한 상술한 메킬리아 락톤 유도체화합물 또는 그 염 중에서, 식 (II), (III), (IV), (V)의 화합물의암 치료를 보조하는 용도를 제공하며, 상기 암은 백혈병, 유선암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 장암, 신장암, 구강암, 호지킨씨병, 이선암, 결장암, 자궁암, 비호지킨씨병, 신경교종, 흑색종, 방광암, 난소암, 갑상선암 또는 카포시육종을 포함한다.

본 발명은 상술한 메킬리아 락톤 유도체화합물 또는 그 염 중에서, 식 (II), (III), (IV), (V)의 화합물이 암치료 약물 제조에 사용되는 용도를 제공하며, 상기 암은 백혈병, 유선암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암,간암, 식도암, 위암, 장암, 신장암, 구강암, 호지킨씨병, 이선암, 결장암, 자궁암, 비호지킨씨병, 신경교종, 흑색종, 방광암, 난소암, 갑상선암 또는 카포시육종을 포함한다.

본 발명은 일종의 메킬리아 락톤 유도체화합물 또는 그 염 중에서, 식 (II), (III), (IV), (V)의 화합물이 암치료 보조 약물 제조에 사용되는 용도를 제공하며, 상기 암은 백혈병, 유선암, 전립선암, 비인두암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 장암, 신장암, 구강암, 호지킨씨병, 이선암, 결장암, 자궁암, 비호지킨씨병,신경교종, 흑색종, 방광암, 난소암, 갑상선암 또는 카포시육종을 포함한다.

본 발명은 일종의 암 치료 약물 조성물을 제공하며, 유효량의 메킬리아 락톤 유도체 또는 그 염 중에서 식(II), (III), (IV), (V)의 화합물과 의학적 운반체 또는 기타 항암 약물과의 조합을 포함한다.

본 발명은 화합물을 약물로 할 때 직접적으로 사용하거나 또는 약물 조성물의 형식으로 사용한다. 본 약물 조성물은 0.1 - 99%를 포함하며，바람직한 것은 0.5 - 90%의 본 발명의 화합물을 포함하고, 나머지는 약제학적으로사람과 동물에게 독성과 타성이 없는 약물로 사용 가능한 운반체와, 또는 부형제 또는 기타 항암 약물과의 연합사용 약물이다. 본 발명의 조성물은 주사액, 정제, 캡슐로 제조할 수 있다.

상술한 약용 운반체 또는 부형제는 일종 또는 여러 종의 고체, 반고체와 액체 희석제이며 충전제 및 약물 제품보조제이다. 본 발명의 약물 조성물은 단위 체중 복용량 형식으로 사용한다. 본 발명은 약물 주사 가능과 복용두 가지 형식으로 약물을 사용하며 주사, 예를 들면 ，정맥주사와 근육주사, 복용의 약물형태는 정제와 캡슐이다.

발명의 효과

본 발명의 메킬리아 락톤 유도체 또는 그 염은 암치료 방면에서 비교적 좋은 효과를 가지며 정상세포에 대한 뚜렷한 살상작용은 아직 나타나지 않았다.

발명을 실시하기 위한 구체적인 내용

본 발명을 이해하기 위해 아래에 실시예에 따라 진일보 본 발명을 설명하되 본 발명의 보호범위를 한정하지 아니한다.

실시예 1：

11βH,13-디메틸아미노메킬리아 락톤(화합물II) (구조식 하기 식 (II))의 제조.

（II）

메킬리아 락톤(106 mg，0.40 mmol)，트리에틸아민(2.0 mL)，메틸알코올(30 mL)을 100 mL의 둥근바닥 플라스크에넣고 3 시간 가열 역류시키고, 감압 농축시키며 실리카겔 컬럼크로마토그래피（석유 에테르 : 초산에틸 : 트리에틸아민 = 50 : 50 : 0.5）를 실행시키며 백색 고체 107.4 mg를 획득하였고 수율은 86%이다.

분자식：C17H27NO3

분자량：293

성질：백색 무정형 분말

분해도 데이터：

1

H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.49-2.67 (m, 3H), 2.28-2.34(m,1H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.18 (s,6H), 2.09 (br s, 2H), 1.96(d, J =11.2, 1H)，1.67-1.73(m, 2H), 1.60(s,3H) 1.22(br s, 3H),1.18(br s, 2H);13

C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 177.0, 131.8, 131.3, 84.0, 80.2, 58.3,58.1, 50.9, 46.0, 44.6, 38.4, 35.3, 30.0, 27.2, 23.7, 22.8。실시예 2

4-프로피오닐메킬리아 락톤(화합물III) (구조식 하기 식(III))의 제조.

（III）

메킬리아 락톤(106 mg，0.40 mmol), 트리에틸아민(2.0 mL), 프로피오닐클로라이드(0.2 mL), 5 mL 디클로로메탄을 20 mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고 실온에서 교반 반응을 24 시간 동안 하고, 감압 농축시키며 실리카겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르 : 초산에틸 = 90 : 10)를 실행시켜 백색 고체 87 mg을 획득하였고 수율은 72%이다. 제조하여 얻은 4-프로피오닐메킬리아 락톤의 구조 데이터：분자식：C18H24NO4

분자량：304

성질：백색 무정형 분말

분해도 데이터：

1

H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.14 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.74 (t, J = 10.0 Hz , J = 10.0 Hz, 1H), 1.80-2.74 (m, 12H), 1.67 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.07 (t, J = 4.0 Hz, 3H);13

C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8,170.1, 139.5, 131.5, 130.4, 118.6, 88.4, 83.0, 56.6, 50.1, 36.5, 34.9, 30.4, 28.7, 25.9, 24.1, 18.8,9.1。

실시예 3

1,10-에폭시메킬리아 락톤(화합물IV) (구조식 하기 식(IV))의 합성 방법：(IV)

메킬리아 락톤(106 mg，0.40 mmol), 메타-클로로페록시벤조산(0.45 mmol), 5 mL 디클로로메탄을 20 mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고 실온에서 교반 반응을 6 시간 동안 하고 감압 농축시키며 실리카겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르 : 초산에틸 = 80 : 20),백색 고체 96 mg을 획득하였고 수율은 91%이다. 제조하여 얻은 1,10-에폭시메킬리아 락톤의 구조 데이터:

분자식：C15H20NO4

분자량：264

성질：백색 무정형 분말

분해도 데이터：

1

H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.4 Hz,1H), 1.30-2.46 (m, 11H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H);13

C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 168.7, 137.8, 118.6,79.2, 77.3, 74.2, 66.7, 52.6, 48.4, 37.1, 33.8, 29.0, 24.6, 22.5, 21.3。실시예 4

11βH,13-디메틸아미노메킬리아 락톤염산염(화합물V) (구조식 하기 식(V))의 합성방법(V)

메킬리아 락톤디메틸아민(293 mg，1 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고 실온에서 교반하며 염산 용액을넣어 pH 수치가 4~5에 달하게 하고, 디클로로메탄 추출하여(2 X 10 mL), 수층을 동결건조하여 백색 고체를 얻었으며 수율은 82%이다. 제조하여 얻은 11βH,13-디메틸아미노메킬리아 락톤 염산염의 구조 데이터:분자식：C17H28ClNO3

분자량：328.5

성질：백색 무정형 분말

분해도 데이터：

[α]D

20

-1

= -42.0 (c = 10, H2O); IR(cm ): 3334.25, 2927.18, 2856.17, 1767.94, 1467.25, 992.801, 967.371,1

874.796, 831.311, 719.915, 669.783, 626.854, 504.324; H NMR (D2O, 400 MHz) δ 4.14 (t , J = 10.3 Hz,1H ), 3.51 (q , J = 12.6 Hz, 1H), 3.40 (dd , J = 13.3, 2.9 Hz, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.96 (d , J =10.6 Hz, 6H), 2.67 (d , J = 10.2 Hz, 1H), 2.37 (dd , J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.73 (dd , J = 19.5, 11.7 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.26 (s, 3H);13

C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 178.4, 132.6, 131.4, 85.1, 80.7, 56.9, 55.6, 49.9, 45.1, 42.3, 41.5, 39.2,34.4, 29.5, 25.9, 23.2, 21.4.

실시예 5：메킬리아 락톤 유도체의 약리작용각 암세포를 2 X 10 /mL 세포 서스펜션으로 배합하고, 24 오리피스 플레이트 둥근바닥 세포 배양 플레이트에 넣5

어 각각 메킬리아 락톤 및 그 유도체를 넣고 매번 테스트시 농도는 5공(hole)이고 온도는 37℃이어야 하며 5%CO2 포화 습도 조건하에서 18 시간 동안 배양한다. MTT법으로 효소결합 검측기 570 nm 파장으로 흡광도(A）수치를 계산하고 본 발명의 화합물이 암세포 테스트에 대한 억제 작용을 계산한다.

표 1

메킬리아 락톤 및 그 유도체의 각종 암세포에 대한 억제 활성(IC50, μM)세포계

HL-60

K562

MCF-7

CNE-1

CNE-2

SW620

A549

HepG-2

Ec9706

SGC7901

SW1116

A498

ASPC-1

HT-29

HeLa

GL15

B16F1

T24

SKOV3

SW579

PC-3

화합물II

2.4

4.2

4.6

11.2

16.5

5.8

7.2

4.5

9.2

14.6

11.5

12.4

3.9

4.8

9.4

12.6

3.4

14.2

5.9

17.3

8.7

화합물III

4.5

6.7

3.4

5.9

12.4

5.6

7.7

15.4

7.6

14.7

21.5

5.3

15.1

9.8

17.3

14.3

13.2

13.6

9.4

22.5

11.4

화합물IV

5.8

9.7

8.9

6.7

5.6

3.8

5.7

7.4

6.6

13.4

11.7

4.3

26.4

9.8

9.7

21.5

5.2

7.9

10.4

12.4

17.2

화합물V

11.5

21.4

26.8

22.5

16.9

13.5

18.1

27.9

15.7

24.9

31.2

16.3

33.6

19.2

33.4

25.8

18.6

22.5

15.4

32.6

23.5

상기 표에서 HL-60, K562, MCF-7, CNE-1, CNE-2, SW620, A549, HepG-2, Ec9706, SGC7901, SW1116, A498,ASPC-1, HT-29, HeLa, GL15, B16F1, T24, SKOV3, SW579, PC-3는 각각 급성 백혈병 세포주, 만성 백혈병세포주, 유선암 세포주, 사람의 고분화 비인두암 세포주, 사람의 저분화 비인두암 세포주, 대장암 세포주, 폐암세포주, 간암 세포주, 식도암 세포주, 위암 세포주, 결장암 세포주, 신장암 세포주, 이선암 세포주, 결장암 세포주, 자궁암 세포주, 교모산경세포종 세포주, 흑색종 세포주, 방광암 세포주, 난소암 세포주, 감상선암세포주, 전립선암 세포주를 표시한다.

활성 테스트 결과에 의하면 선별한 화합물은 테스트용 세포에 대해 아주 강한 억제 활성을 나타내며 정상 세포가 50 μM 시 전부 뚜렷한 살상작용을 일으키지 않았다.

실시예 6：주사액

실시예 1 내지 4에서 제조한 화합물II, III, IV, V는 소량의 DMSO에 용해한 후，일반적인 주사용수로 여과시키고 밀봉시켜 균을 없애 주사액으로 만든다.

실시예 7：정제

실시예 1 내지 4에서 제조한 화합물II, III, IV, V와 부형제 중량비는 5 : 1이며, 이로써 정제를 만든다.

실시예 8：캡슐

실시예 1 내지 4에서 제조한 화합물II, III, IV, V와 부형제 중량비는 5 : 1이며, 이로써 캡슐을 만든다.

본 발명의 화합물, 용도와 방법은 이미 구체적인 실시예를 통해 진술을 진행했다. 본 영역의 기술인원은 본 발명의 내용을 참조하여 적당하게 원료, 공예 조건 등을 변경시켜 상응한 기타 목적에 달할 수 있고 그 관련 변경은 본 발명의 내용을 떠날 수 없으며 모든 유사한 교체와 변경은 본 영역 기술인원이 볼 때 본 발명의 범위 내에 포함되고 있다고 간주할 수 있다.