1.如下通式(I)所示结构的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物



其中，

R代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个硝基、一个至四个氰基、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至两个-OCH2O-、一个至两个-OCH2CH2O-、一个至四个1-6碳烷羰基、一个至四个1-10碳烷氧羰基、一个至四个1-10碳烷胺羰基、一个至四个1-6碳烷氧羰氧基、一个至四个1-6碳烷胺羰氧基、一个至四个1-10碳α-胺基烷羰氧基；

R1分别代表羟基、卤素原子、氰基、1-10碳烃基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；

R2分别代表羟基、1-6碳烷氧基、卤素原子、氰基、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳烷胺羰基、1-6碳烷氧羰氧基、1-6碳烷胺羰氧基；

以及上述化合物的立体异构体；

以上化合物不包括1-甲基-β-咔啉-3-甲酸甲酯、1-甲基-β-咔啉-3-甲醛、(1S，3S)-1-乙基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯。

2.如下通式(Ic)、(Id)所示结构的四氢-β-咔啉生物碱衍生物



其中，R4和R5分别代表氢、1-10碳烃基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；R4和R5为1-10碳脂肪环、1-10碳不饱和碳环、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；R6分别代表氢、羟基、氨基、1-10碳烃基、1-6碳烷氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环。

3.β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物，其特征在于所述化合物是：

(E)-3-(1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)-丙烯酸(Ia-14)；

(E)-3-(1-(噻吩-2)-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)-丙烯酸(Ia-15)；

(E)-3-(1-(吡啶-3)-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)-丙烯酸(Ia-16)；

(1S，3S)-N-丁基-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-16)；

(1S，3S)-N-环己基-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-17)；

(1S，3S)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-18)；

(1S，3S)-N-(二甲氨基甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-19)；

(1S，3S)-N-((四氢呋喃-2)-甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-20)；

(1S，3S)-N′-苯亚甲基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-1)；

(1S，3S)-N′-(4-叔丁基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-2)；

(1S，3S)-N′-(4-二甲氨基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-3)；

(1S，3S)-N′-(4-硝基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-4)；

(1S，3S)-N′-(4-氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-5)；

(1S，3S)-N′-(2，4-二氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-6)；

(1S，3S)-N′-(3，4-二氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-7)；

(1S，3S)-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-8)；

(1S，3S)-N′-(3-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-9)；

(1S，3S)-N′-(2-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-10)；

(1S，3S)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-11)；

(1S，3S)-N′-((苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5)-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-12)；

(1S，3S)-N′-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-亚甲基)-1-甲基)-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-13)；

(1S，3S)-N′-(6-羟基萘-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-14)；

(1S，3S)-N′-(吡啶-4-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-15)；

(1S，3S)-N′-(吡啶-3-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-16)；

(1S，3S)-N′-(吡啶-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-17)；

(1S，3S)-N′-(呋喃-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-18)；

(1S，3S)-N′-(吡咯-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-19)；

(1S，3S)-N′-(噻吩-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-20)；

(1S，3S)-N′-(咪唑-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-21)；

(1S，3S)-N′-((E)-丁-2-烯亚基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-22)；

(1S，3S)-N′-亚丁基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-23)；

(1S，3S)-N′-亚辛基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-24)；

(1S，3S)-N′-(环己基亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-25)；

(1S，3S)-N′-(2，2-二甲基亚丙基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-26)；

(1S，3S)-N′-(1-苯基亚乙基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-27)；

(1S，3S)-N′-(3，3-二甲基丁-2-亚基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-28)；

(1S，3S)-N′-亚环己基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-29)；

N′-((1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-三甲酸基)苯并[d][1，2，3]噻二唑-7-甲酰肼(Id-1)；

4-甲基-N′-((1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼(Id-2)；

(1S，3S)-N′-异烟酰基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-3)；

(1S，3S)-N′-苯甲酰基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-4)；

(1S，3S)-N′-正己酰基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-5)；

(1S，3S)-N′-特戊酰基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-6)；

(1S，3S)-N′-(环戊基甲酰基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-7)。

4.一种制备β-咔啉生物碱衍生物的方法(路线七)：首先，L-色氨酸与乙醛水溶液反应得环化产物Ib-1，然后经过一步酯化得化合物Ib-13，该化合物经过脱氢氧化得化合物Ia-10，化合物Ia-10碱性条件下水解得化合物Ia-11，化合物Ia-10经过四氢铝锂还原得化合物Ia-12，该化合物经过氧化得醛Ia-13，化合物Ia-13与丙二酸反应得丙烯酸Ia-14，路线七：



5.一种制备二氢-β-咔啉生物碱衍生物的方法(路线九)：L-色氨酸与乙醇反应得乙酯6，6经过酰化后再与三氯氧磷反应得二氢-β-咔啉生物碱衍生物Ib-14，路线九：



6.一种制备四氢-β-咔啉生物碱衍生物的方法(路线十)：甲酯Ib-7与80％水合肼水溶液反应得化合物Ib-15，化合物Ib-7与胺反应得到酰胺Ib-16和Ib-18，路线十：



7.一种制备四氢-β-咔啉生物碱衍生物的方法(路线十一)：酸Ib-1在缩合试剂的作用下与胺反应得酰胺Ib-17，Ib-19-Ib-20，路线十一：



8.一种制备四氢-β-咔啉生物碱衍生物的方法(路线十二)：酰肼化合物Ib-15与脂肪醛或芳香醛反应得到相应的酰腙类化合物Ic-1-Ic-29，路线十二：



R4＝氢R5＝苯基，4-叔丁基苯基，4-二甲氨基苯基，4-硝基苯基，4-氯苯基，

2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，

2-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基，

2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂芑-6-基，6-羟基-2-萘基，4-吡啶基，3-吡啶基，

2-吡啶基，2-呋喃基，2-咪唑基，(E)-2-丁烯基，正丁基，正辛基，环己基，叔丁基：

或R4＝甲基R5＝苯基，叔丁基，环己基。

9.一种制备四氢-β-咔啉生物碱衍生物的方法(路线十三)：酰肼化合物Ib-15与酰氯反应得到相应的双酰肼类化合物Id-1-Id-7，路线十三：



R6＝苯并[d][1，2，3]噻二唑-7-基，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基，4-吡啶基，苯基，正戊基，叔丁基，环戊基。

10.按照权利要求1至3中任意一项所述的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物在防治植物病毒方面的应用，其特征在于所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒。

11.按照权利要求1至3中任意一项所述的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物在杀病原菌方面的应用，其特征在于所述病原菌为黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。

12.按照权利要求1至3中任意一项所述的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物在杀害虫方面的应用，其特征在于所述害虫为粘虫、棉铃虫、玉米螟和尖音库蚊。

技术领域

[0001]本发明涉及β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用，属农药技术领域。

背景技术

[0002]β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉的骨架结构广泛存在于天然产物和药物分子中。Harmine和四氢Harmine分属于β-咔啉和四氢β-咔啉生物碱，它们是骆驼蓬生物碱(harmala alkaloids)的代表性化合物。Harmine最早是从骆驼蓬(P.harmala L.)中分离得到的，该生物碱对白血病细胞株HL60和K562表现出细胞毒性。四氢Harmine是从金虎尾科植物Banisteriopsis caapi中分离到的具有荧光的分子，该化合物对五羟色胺的再摄取具有弱的抑制作用。Harmaline是中枢神经系统的激动剂和单胺氧化酶(MAO-A)可逆的抑制剂。

[0003]

[0004]目前，对于β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉及其类似物的研究主要集中在抗肿瘤，杀人体寄生虫和单胺氧化酶抑制剂方面的研究。但是，据我们所知，对于β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉及其类似物的抗植物病毒活性没有文献报道，其杀菌活性和杀虫活性的报道较少。在杀菌活性方面：2007年甘肃农业大学的符海波等研究了骆驼蓬在不同溶剂中的提取液对番茄灰霉菌、黄瓜枯萎菌、番茄早疫菌、黄瓜黑星菌等4种病原菌的孢子萌发均有一定的抑制作用，其EC50分别为0.060、0.199、0.105、0.223g／mL(符海波，丁德芳，赵红梅，杨顺义，草原与草坪，2008，1，44-48.)；2007年复旦大学的闻韧等报道了具有1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉结构的衍生，并对该类衍生物进行了体外抗稻瘟霉菌活性的研究(CNl01020688)；2011年华南农业大学的张耀谋等报道了具有β-咔啉-3-肟酯结构的化合物，同时研究了该类化合物对香蕉炭疽、芒果炭疽和番茄晚疫的抑菌活性(卢少莹，张耀谋，合成化学，2011，19(6)，769-772.)；2012年该课题组又报道了具有1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基双酰肼结构的化合物，但是，化合物数量较少且仅测试了对水稻纹枯菌的抑菌活性(蔡瑛，黄剑锋，张美丹，曾勇，张耀谋，合成化学，2012，20(6)，736-739.)。在杀虫活性方面：2005年北京农学院的赵晓萌等报道了骆驼蓬生长期地上部分的乙醇提取物，氯仿提取物及水提取物对桃蚜、月季长管蚜和朱砂叶螨的触杀活性，结果是在10mg／mL的浓度下对叶螨的触杀活性均在95％以上，在10mg／mL的浓度下对两种蚜虫触杀活性在70％以上(赵晓萌，曾召海，中国农学通报，2005，21(4)，278-279.)；2010年华南农业大学的钟国华等报道了1，3-二取代的β-咔啉和四氢-β-咔啉衍生对尖音库蚊幼虫和萝卜蚜的杀虫活性，其中，具有1-苯基取代的β-咔啉和四氢-β-咔啉-3-甲酯结构的化合物对尖音库蚊幼虫的LC50分别为20.82mg/L和23.98mg／L，对萝卜蚜的LC50分别为53.16mg／L和68.05mg／L(Zeng，Y.；Zhang，Y.M.；Weng，Q.F.；Hu，M.Y.；Zhong G.H.Molecules2010，15，7775-7791.)。

发明内容

[0005]本发明的目的是提供β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用。本专利的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物表现出很好的抗植物病毒活性，还具有杀菌活性和杀虫活性。

[0006]本发明的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：

[0007]

[0008]本发明所述的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物(I)是具有如下四种通式(Ia，Ib，Ic，Id)所示结构的化合物：

[0009]

[0010]本发明的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物(I)还包括如下所示结构的天然化合物：

[0011]

[0012]本发明的二氢-β-咔啉生物碱可以按如下方法制备(路线一)：首先在吲哚3-位引入醛基得到化合物1，1再与硝基甲烷和乙酸铵反应得到中间体2，经过一步还原得到色胺3，然后再经过酰化和环化得到二氢-β-咔啉生物碱Harmalan。

[0013]路线一：

[0014]

[0015]本发明的β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱可以按如下方法制备(路线二)：首先色胺3在硫酸的催化条件下与乙醛水溶液反应得四氢-β-咔啉生物碱Tetrahydroharmane，然后该化合物经过一步脱氢氧化得β-咔啉生物碱Harmane。

[0016]路线二：

[0017]

[0018]本发明的四氢-β-咔啉生物碱可以按如下方法制备(路线三)：首先Harmine与苄溴反应得季铵盐4，然后经过还原得化合物5，最后经钯炭催化氢化得四氢-β-咔啉生物碱Tetrahydroharmine。

[0019]路线三：

[0020]

[0021]本发明的β-咔啉生物碱可以按如下方法制备(路线四)：Harmine酸性条件下脱甲基得β-咔啉生物碱Harmol。

[0022]路线四：

[0023]

[0024]本发明的β-咔啉生物碱衍生物(Ia)可以按如下方法制备(路线五)：Harmane在酸性条件下与溴代琥珀酰亚胺反应得化合物Ia-1和Ia-2，酸性条件下与硝酸钠反应得苯环上硝基取代的化合物Ia-3和Ia-4。

[0025]路线五：

[0026]

[0027]本发明的β-咔啉生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线六)：Harmol与异氰酸酯反应得化合物Ia-5，Harmol与酰氯反应得化合物Ia-6-Ia-8。Harmol在缩合剂的作用下与氨基酸反应得化合物Ia-9。

[0028]路线六：

[0029]

[0030]本发明的β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ia和Ib)可以按如下方法制备(路线七)：首先，L-色氨酸与乙醛水溶液反应得环化产物Ib-1，然后经过一步酯化得化合物Ib-13。化合物Ib-13经过脱氢氧化得化合物Ia-10。化合物Ia-10碱性条件下水解得化合物Ia-11，化合物Ia-10经过四氢铝锂还原得化合物Ia-12，该化合物经过氧化得醛Ia-13。化合物Ia-13与丙二酸反应得丙烯酸Ia-14，用同样的路线可以合成化合物Ia-15-1a-16。

[0031]路线七：

[0032]

[0033]本发明的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ib)可以按如下方法制备(路线八)：L／D-色氨酸在酸性或碱性条件下与脂肪醛或芳香醛经过Pictet-spengler反应得到酸Ib-1-Ib-6，然后再经过酯化得到酯Ib-7-Ib-12。

[0034]路线八：

[0035]

[0036]本发明的二氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ib)可以按如下方法制备(路线九)：L-色氨酸与乙醇反应得乙酯6，6经过酰化后再与三氯氧磷反应得二氢-β-咔啉生物碱衍生物Ib-14。

[0037]路线九：

[0038]

[0039]本发明的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ib)可以按如下方法制备(路线十)：甲酯Ib-7与水合肼(80％)反应得化合物Ib-15，化合物Ib-7与胺反应得到酰胺Ib-16和Ib-18。

[0040]路线十：

[0041]

[0042]本发明的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ib)可以按如下方法制备(路线十一)：酸Ib-1在缩合试剂的作用下与胺反应得酰胺Ib-17，Ib-19-Ib-20。

[0043]路线十一：

[0044]

[0045]本发明的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ic)可以按如下方法制备(路线十二)：酰肼化合物Ib-15与脂肪醛或芳香醛反应得到相应的酰腙类化合物Ic-1-Ic-29。

[0046]路线十二：

[0047]

[0048]本发明的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Id)可以按如下方法制备(路线十三)：酰肼化合物Ib-15与酰氯反应得到相应的双酰肼类化合物Id-1-Id-7。

[0049]路线十三：

[0050]

[0051]以上各通式中，

[0052]R代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个硝基、一个至四个氰基、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至两个OCH2O、一个至两个OCH2CH2O、一个至四个0-10碳胺基、一个至四个1-6碳烷羰基、一个至四个1-10碳烷氧羰基、一个至四个1-10碳烷胺羰基、一个至四个1-6碳烷氧羰氧基、一个至四个1-6碳烷胺羰氧基、一个至四个1-10碳α-胺基烷羰氧基；

[0053]R1分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、酯基、酰胺基、1-10碳烃基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环，以及上述化合物的立体异构体；

[0054]R2分别代表氢、羟基、1-6碳烷氧基、氨基、1-10碳胺基、卤素原子、氰基、醛基、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳烷胺羰基、1-6碳烷氧羰氧基、1-6碳烷胺羰氧基；

[0055]X分别代表氢、氧、硫、氮、碳；

[0056]R3分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、酯基、酰胺基、1-10碳烃基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；

[0057]R4和R5分别代表氢、1-10碳烃基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；R4和R5为1-10碳脂肪环、1-10碳不饱和碳环、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；

[0058]R6分别代表氢、羟基、氨基、1-10碳烃基、1-6碳烷氧基、1-10碳胺基、取代苯环、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环。

[0059]本发明所述的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物(I)优选如下化合物：

[0060](E)-3-(1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)-丙烯酸(Ia-14)；

[0061](E)-3-(1-(噻吩-2)-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)-丙烯酸(Ia-15)；

[0062](E)-3-(1-(吡啶-3)-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)丙烯酸(Ia-16)；

[0063](1S，3S)-N-丁基-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-16)；

[0064](1S，3S)-N-环己基-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-17)；

[0065](1S，3S)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-18)；

[0066](1S，3S)-N-(二甲氨基甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-19)；

[0067](1S，3S)-N-((四氢呋喃-2)-甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-20)；

[0068](1S，3S)-N′-苯亚甲基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-1)；

[0069](1S，3S)-N’-(4-叔丁基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-2)；

[0070](1S，3S)-N’-(4-二甲氨基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-3)；

[0071](1S，3S)-N’-(4-硝基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-4)；

[0072](1S，3S)-N’-(4-氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-5)；

[0073](1S，3S)-N’-(2，4-二氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-6)；

[0074](1S，3S)-N’-(3，4-二氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-7)；

[0075](1S，3S)-N’-(4-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-8)；

[0076](1S，3S)-N’-(3-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-9)；

[0077](1S，3S)-N’-(2-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-10)；

[0078](1S，3S)-N’-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-11)；

[0079](1S，3S)-N’-((苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5)-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-12)；

[0080](1S，3S)-N’-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-亚甲基)-1-甲基)-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-13)；

[0081](1S，3S)-N’-(6-羟基萘-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-14)；

[0082](1S，3S)-N’-(吡啶-4-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-15)；

[0083](1S，3S)-N’-(吡啶-3-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-16)；

[0084](1S，3S)-N’-(吡啶-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-17)；

[0085](1S，3S)-N’-(呋喃-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-18)；

[0086](1S，3S)-N’-(吡咯-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-19)；

[0087](1S，3S)-N’-(噻吩-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-20)；

[0088](1S，3S)-N’-(咪唑-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-21)；

[0089](1S，3S)-N’-((E)-丁-2-烯亚基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-22)；

[0090](1S，3S)-N’-亚丁基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-23)；

[0091](1S，3S)-N’-亚辛基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-24)；

[0092](1S，3S)-N’-(环己基亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-25)；

[0093](1S，3S)-N’-(2，2-二甲基亚丙基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-26)；

[0094](1S，3S)-N′-(1-苯基亚乙基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-27)；

[0095](1S，3S)-N′-(3，3-二甲基丁-2-亚基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-28)；

[0096](1S，3S)-N′-亚环己基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-29)；

[0097]N′-((1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-三甲酸基)苯并[d][1，2，3]噻二唑-7-甲酰肼(Id-1)；

[0098]4-甲基-N′-((1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼(Id-2)；

[0099](1S，3S)-N′-异烟酰基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-3)；

[0100](1S，3S)-N′-苯甲酰基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-4)；

[0101](1S，3S)-N′-正己酰基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-5)；

[0102](1S，3S)-N′-特戊酰基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-6)；

[0103](1S，3S)-N′-(环戊基甲酰基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Id-7)。

[0104]本发明通式(I)的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。通式(I)的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物表现出很高的离体抗TMV活性，而且还表现出很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性，部分β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物的抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种病毒唑，尤其是化合物Harmalan，Tetrahydroharmane，Harmane，Tetrahydroharmine，Ia-1，Ib-8，Ib-13，Ib-15，Ic-1-Ic-9，Ic-12，Ic-19，Ic-20，Ic-24-Ic-26，Ic-28，Id-1，Id-6，Id-7在100μg／mL浓度下抗烟草花叶病毒活性与商品化品种宁南霉素在100μg／mL浓度下的活性相当。据我们所知，这也是首次报道β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱及其衍生物具有抗植物病毒活性。

[0105]本发明通式(I)的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

[0106]本发明通式(I)的化合物具有杀粘虫、棉铃虫和玉米螟及尖音库蚊活性。

[0107]本发明通式(I)的化合物对以下14种病原菌表现出杀菌活性，这14种病原菌：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。

[0108]本发明通式(I)的化合物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

具体实施方式

[0109]下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。

[0110]实施例1：二氢-β-咔啉生物碱Harmalan的合成

[0111]

[0112]吲哚-3-甲醛的合成

[0113]500mL单口瓶中加入DMF140mL，0℃下加入27mLPOCl3，然后加入25g(214mmol)吲哚的50mL DMF溶液，搅拌过夜。依次加入50mL水，150mL20％的氢氧化钠水溶液，加热回流6h。将反应液倒入水中，抽滤，得棕色固体20.6g。收率66％，熔点190-192℃(文献值：190-192℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H，CHO)，8.80(s，1H，NH)，8.32-8.34(m，1H，Ar-H)，7.86(d，4JHH＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.44-7.62(m，1H，Ar-H)，7.31-7.36(m，2H，Ar-H)。

[0114](E)-3-(硝基乙烯基)吲哚的合成

[0115]500mL单口瓶中加入吲哚-3-甲醛20g(138mmol)，乙酸铵5.3g(69mmol)，硝基甲烷200mL，加热回流8h。加入200mL水和150mL乙酸乙酯，分液。有机相用水洗，干燥，减压蒸出溶剂。用二氯甲烷进行常压柱层析得黄色固体19.1g。收率74％，熔点170-171℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H，NH)，8.30(d，3JHH＝13.6Hz，1H，CH)，7.79-7.83(m，2H，CH andAr-H)，7.69(d，4JHH＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.48-7.50(m，1H，Ar-H)，7.33-7.38(m，2H，Ar-H)。

[0116]色胺的合成

[0117]1000mL单口瓶中加入500mL四氢呋喃，加入11.4g(300mmol)四氢铝锂和9.4g(50mmol)(E)-3-(硝基乙烯基)吲哚。加热回流7h。水淬灭未反应完全的四氢铝锂。抽滤，滤液脱溶，加入乙酸乙酯和水分液。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，得红色粘稠物，放置固化，得棕色固体8.9g。收率89％，熔点115-117℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H，NH)，7.62(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.36(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.20(t，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.12(t，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.02(s，1H，Ar-H)，3.04(t，3JHH＝6.4Hz，2H，CH2)，2.91(t，3JHH＝6.8Hz，2H，CH2)，1.47(s，2H，NH2)。

[0118]Harmalan的合成

[0119]100mL单口瓶中加入色胺0.5g(3.13mmol)，40mL二氯甲烷，2mL三乙胺。加入0.27g(3.44mmol)乙酰氯的5mL二氯甲烷溶液，室温反应5h。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，脱溶。不需提纯，加入20mL甲苯和20mL氯仿，3mL三氯氧磷。加热回流7h。加碳酸钠调反应液至碱性。用二氯甲烷萃取反应液，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶。用二氯甲烷／甲醇(10∶1)进行常压柱层析得棕黄色固体0.35g。收率60％，熔点110-113℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H，NH)，7.60(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.48(d，3JHH＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.31(t，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.16(t，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，3.88(t，3JHH＝8.4Hz，2H，CH2)，2.95(t，3JHH＝8.8Hz，2H，CH2)，2.53(s，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd forC12H13N2(M+H)+185.1073，found185.1077。

[0120]实施例2：Tetrahydroharmane和Harmane的合成。

[0121]

[0122]Tetrahydroharmane的合成

[0123]500mL单口瓶中加入40％乙醛水溶液8.1mL(43.75mmol)，水250mL，浓硫酸5滴。室温搅拌0.5h，加入色胺3.50g(21.88mmol)，加热回流7h。加氢氧化钠调pH＝10左右，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，用二氯甲烷／甲醇(5∶1)进行常压柱层析得棕色固体2.53g。收率62％，熔点173-175℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.68(s，1H，NH)，7.35(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.27(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.98-7.02(m，1H，Ar-H)，6.91-6.95(m，1H，Ar-H)，3.99-4.04(m，1H，CHNH)，3.33(s，1H，CHNH)，3.14-3.19(m，1H，CH2NH)，2.81-2.87(m，1H，CH2NH)，2.51-2.62(m，2H，CH2CH2)，1.36(d，3JHH＝6.8Hz，3H，CH3CH)；HRMS(ESI)calcd for C12H15N2(M+H)+187.1230，found187.1231。

[0124]Harmane的合成

[0125]250mL单口瓶中加入0.85g(4.57mmol)四氢咔啉，0.53g(4.57nmol)马来酸，120mL水和0.85g Pd／C。加热回流8h。抽滤，水洗。滤液用氢氧化钠调pH＝9-10，有大量白色固体产生。抽滤得白色固体0.5g。收率60％，熔点244-245℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H，NH)，8.37(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，8.12(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.83(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，7.52-7.57(m，2H，Ar-H)，7.26-7.32(m，1H，Ar-H)，2.84(s，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C12H11N2(M+H)+183.0917，found183.0915。

[0126]实施例3：Tetrahydroharmine的合成

[0127]

[0128]季铵盐的合成

[0129]250mL单口瓶中加入Harmine0.5g(2.36mmol)，乙酸乙酯120mL，苄溴0.48g(2.83mmol)。加热回流12h。抽滤，得浅黄色固体0.67g，收率74％，熔点＞300℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.78(s，1H，NH)，8.74(d，3JHH＝6.4Hz，1H，Ar-H)，8.58(d，3JHH＝6.8Hz，1H，Ar-H)，8.37(d，3JHH＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.35-7.44(m，3H，Ar-H)，7.23(d，3JHH＝7.2Hz，2H，Ar-H)，7.12(d，4JHH＝1.0Hz，1H，Ar-H)，7.08(dd，3JHH＝8.8Hz，4JHH＝1.0Hz，1H，Ar-H)，5.98(s，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，2.98(s，3H，CH3)。

[0130]N-苄基Tetrahydroharmine的合成

[0131]250mL单口瓶中加入季铵盐0.67g(1.75mmol)，甲醇150mL，加入0.53g(14.0mmol)硼氢化钠的30mL甲醇溶液。加热回流15h。脱溶，加入二氯甲烷和水，分液。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，用二氯甲烷／甲醇(20∶1)进行常压柱层析得棕色固体0.47g，收率88％。收率88％，熔点147-149℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H，NH)，7.50-7.52(m，2H，Ar-H)，7.43-7.47(m，3H，Ar-H)，7.36-7.40(m，1H，Ar-H)，6.90(dd，3JHH＝8.8Hz，4JHH＝2.4Hz，1H，Ar-H)，6.83(d，4JHH＝2.4Hz，1H，Ar-H)，3.97(d，2JHH＝13.6Hz，1H，CH2C6H5)，3.81(q，3JHH＝6.8Hz，1H，CHCH3)，3.77(d，2JHH＝13.6Hz，1H，CH2C6H5)，3.22-3.29(m，1H，CH2CH2)，2.85-2.95(m，2H，CH2CH2)，2.68-2.74(m，1H，CH2CH2)，1.61(d，3JHH＝6.8Hz，1H，CHCH3)。

[0132]Tetrahydroharmine的合成

[0133]250mL单口瓶中加入0.70g(2.29mmol)N-苄基保护的四氢Harmine，120mL三氟乙醇，0.70g Pd／C，通氢气搅拌过夜。脱溶，用二氯甲烷／甲醇(10∶1)进行常压柱层析得淡黄色粘稠物0.37g。收率80％，熔点195-197℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H，NH)，7.35(d，3JHH＝8.8Hz，1H，Ar-H)，6.85(d，4JHH＝2.0Hz，1H，Ar-H)，6.77(dd，3JHH＝8.4Hz，4JHH＝2.4Hz，1H，Ar-H)，4.14-4.19(m，1H，CHCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.33-3.39(m，1H，CH2CH2)，3.01-3.07(m，1H，CH2CH2)，2.66-2.78(m，2H，CH2CH2)，1.65(s，1H，NH)，1.44(d，3JHH＝6.8Hz，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C13H17N2O(M+H)+217.1335，found217.1337。

[0134]实施例4：Harmol的合成

[0135]

[0136]100mL单口瓶中加入0.5g(2.36mmol)Harmine，18mL冰乙酸，18mL40％氢溴酸水溶液，加热回流10h。用饱和碳酸氢钠调节pH＝8左右，有沉淀产生。抽滤得黄绿色固体0.46g。收率98％，熔点＞300℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.24(s，1H，NH)，9.72(s，1H，OH)，8.11(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，7.94(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.75(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，6.90(d，4JHH＝1.2Hz，1H，Ar-H)，6.69(dd，3JHH＝8.4Hz，4JHH＝1.6Hz，1H，Ar-H)，2.69(s，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C12H11N2O(M+H)+199.0866，found199.0867。

[0137]实施例5：溴代和硝基取代Harmane的合成

[0138]溴代Harmane(Ia-1和Ia-2)的合成

[0139]

[0140]25mL单口瓶中加入0.2g(1.10mmol)Harman，10mL冰乙酸，加入0.2g(1.10mmol)NBS，室温反应6h。脱溶，用饱和碳酸氢钠洗涤，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶，依次用二氯甲烷／甲醇(40∶1→20∶1)进行常压柱层析得两个白色固体：固体Ia-10.05g，收率17％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36-8.49(m，2H，NH and Ar-H)，8.04(d，3JHH＝6.4Hz，1H，Ar-H)，7.77-7.84(m，1H，Ar-H)，7.70(d，3JHH＝6.4Hz，1H，Ar-H)，7.18(t，3JHH＝6.4Hz，1H，Ar-H)，2.88(s，3H，CH3)。固体Ia-20.24g。收率83％.熔点256-257℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H，NH)，8.39(d，3JHH＝5.6Hz，1H，Ar-H)，8.24(d，4JHH＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.78(d，3JHH＝5.6Hz，1H，Ar-H)，7.63(dd，3JHH＝8.4Hz，4JHH＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.42(d，3JHH＝8.8Hz，1H，Ar-H)，2.83(s，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C12H10BrN2(M+H)+261.0022，found261.0026。

[0141]硝基取代的Harmane(Ia-3和Ia-4)的合成

[0142]

[0143]50mL单口瓶中加入0.4g(2.20mmol)Harman，0.93g(10.99mmol)硝酸钠，加入20mL三氟乙酸，室温搅拌6h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝10-11，有黄色沉淀产生，抽滤得黄色固体Ia-30.06g，收率12％，熔点207-210℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.77(s，1H，NH)，8.77(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，8.50(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.38(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，8.11(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，7.48(t，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，2.92(s，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C12H10N3O2(M+H)+228.0768，found228.0772。0.36g浅黄色固体Ia-4，收率72％，熔点＞300℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.36(s，1H，NH)，9.30(d，4JHH＝2.0Hz，1H，Ar-H)，8.41(dd，3JHH＝8.8Hz，4JHH＝3.0Hz，1H，Ar-H)，8.33(d，3JHH＝5.6Hz，1H，Ar-H)，8.20(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，7.73(d，3JHH＝8.4Hz，1H，Ar-H)，2.79(s，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C12H10N3O2(M+H)+228.0768，found228.0767。

[0144]实施例6：异丙胺基甲酸(1-甲基吡啶并[3，4-b]吲哚-7)-酯(Ia-5)的合成

[0145]

[0146]100mL单口瓶中加入0.5g(2.53mmol)去甲基骆驼蓬碱，50mL DMF，加入1.5mL异氰酸异丙酯，和0.08g(0.758mmol)三乙胺，搅拌过夜。加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶。用二氯甲烷／甲醇(20∶1)进行常压柱层析得0.50g白色固体。收率70％，熔点＞300℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.58(s，1H，NH)，8.20(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，8.16(d，3JHH＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.90(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，7.76(d，3JHH＝8.0Hz，1H，NHCO)，7.27(d，4JHH＝1.6Hz，1H，Ar-H)，6.95(dd，3JHH＝8.4Hz，4JHH＝2.0Hz，1H，Ar-H)，3.65-3.73(m，1H，CH)，2.75(s，3H，CH3)，1.16(d，3JHH＝6.4Hz，6H，(CH3)2CH)；HRMS(ESI)calcd for C16H18N3O2(M+H)+284.1394，found284.1399。

[0147]实施例7：二甲氨基甲酸(1-甲基吡啶并[3，4-b]吲哚-7)-酯(Ia-6)的合成

[0148]

[0149]250mL单口瓶中加入0.4g(2.02mmol)去甲基骆驼蓬碱，150mL四氢呋喃，0.31g(3.03mmol)三乙胺，催化量的DMAP，室温搅拌0.5h，加入0.33g(3.03mmol)酰氯，搅拌过夜。脱溶，加入二氯甲烷和水分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，用二氯甲烷／甲醇(10∶1)进行常压柱层析得白色固体0.48g。收率89％，熔点225-227℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.63(s，1H，NH)，8.20(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，8.17(d，3JHH＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.91(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，7.30(d，4JHH＝2.0Hz，1H，Ar-H)，6.97(dd，3JHH＝8.4Hz，4JHH＝2.0Hz，1H，Ar-H)，3.10(s，3H，CH3)，2.94(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C15H16N3O2(M+H)+270.1237，found270.1240。

[0150]化合物Ia-7-Ia-8通过重复上述步骤完成

[0151]乙酸(1-甲基吡啶并[3，4-b]吲哚-7)-酯(Ia-7)

[0152]白色固体，收率50％，熔点237-240℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H，NH)，8.23(d，3JHH＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.78(d，3JHH＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.70(d，3JHH＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.16(s，1H，Ar-H)，6.93(d，3JHH＝8.4Hz，1H，Ar-H)，2.76(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3CO).HRMS(ESI)calcd for C14H13N2O2(M+H)+241.0972，found241.0970。

[0153]特戊酸酸(1-甲基吡啶并[3，4-b]吲哚-7)-酯(Ia-8)

[0154]白色固体，收率85％，熔点221-222℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H，NH)，8.30(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，7.75(d，3JHH＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.54(d，3JHH＝4.8Hz，1H，Ar-H)，7.09(s，1H，Ar-H)，6.86(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，2.73(s，3H，CH3)，1.45(s，9H，C(CH3)3)；HRMS(ESI)calcd for C17H19N2O2(M+H)+283.1441，found283.1446。

[0155]实施例8：(S)-3-甲基-2-苄氧羰基胺基丁酸-(1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚-7)-酯(Ia-9)的合成

[0156]

[0157]250mL单口瓶中加入0.80g(3.03mmol)氨基酸，150mL二氯甲烷，加入0.41g(4.04mmol)三乙胺，0.76g(4.04mmol)EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，0.50g(4.04mmol)DMAP(4-二甲氨基吡啶)，搅拌过夜。水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，用二氯甲烷／甲醇(20∶1)进行常压柱层析得白色固体0.8g，收率92％，熔点69-71℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H，NH)，8.34(d，3JHH＝5.2Hz，1H，Ar-H)，7.92(d，3JHH＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.66(d，3JHH＝4.8Hz，1H，Ar-H)，7.35-7.38(m，5H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，6.94(d，3JHH＝8.4Hz，1H，Ar-H)，5.39(d，3JHH＝8.4Hz，1H，NHCO)，5.17(s，2H，CH2)，4.54-4.66(m，1H，CHNH)，2.77(s，3H，CH3)，2.38-2.50(m，1H，CH(CH3)2)，1.14(d，3JHH＝6.8Hz，3H，CH(CH3)2)，1.09(d，3JHH＝6.8Hz，3H，CH(CH3)2)；HRMS(ESI)calcd for C25H26N3O4(M+H)+432.1918，found432.1920。

[0158]实施例9：(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(Ib-1)

[0159]

[0160]1000mL单口瓶中加入20g(98.0mmol)L-色氨酸，500mL水，2mL浓硫酸，20mL40％的乙醛水溶液，室温搅拌过夜，用浓氨水调pH＝6-7，有白色固体析出，抽滤，得白色固体16.7g，收率74％，熔点78-280℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.11(s，1H，COOH)，7.45(d，3JHH＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.34(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.09(t，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.00(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.52(q，3JHH＝6.4Hz，1H，CH)，3.61(dd，3JHH＝11.6Hz，3JHH＝4.4Hz，1H，CH)，3.16(dd，2JHH＝16.0Hz，3JHH＝4.0Hz，1H，CH2)，2.74-2.81(m，1H，CH2)，1.62(d，3JHH＝6.4Hz，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C13H15N2O2(M+H)+231.1128，found231.1132。

[0161]化合物Ib-2和Ib-3通过重复上述步骤完成

[0162](1R，3R)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(Ib-2)

[0163]白色固体，收率76％，熔点285-287℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.20(s，1H，COOH)，7.44(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.35(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.09(t，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.00(t，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.56(q，3JHH＝6.4Hz，1H，CHCH3)，3.64(dd，3JHH＝12.0Hz，3JHH＝4.8Hz，1H，CH)，3.18(dd，2JHH＝16.0Hz，3JHH＝4.4Hz，1H，CH2)，2.76-2.83(m，1H，CH2)，1.64(d，3JHH＝6.4Hz，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C13H15N2O2(M+H)+231.1128，found231.1132。

[0164](1S，3S)-1-乙基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(Ib-3)

[0165]白色固体2.67g，收率44％，熔点277-280℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.92(s，1H，COOH)，7.43(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05-7.08(m，1H，Ar-H)，6.96-7.00(m，1H，Ar-H)，4.32-4.33(m，H，CHNH)，3.54(dd，3JHH＝11.6Hz，3JHH＝4.4Hz，1H，CHCO)，3.10(dd，3JHH＝15.6Hz，3JHH＝4.0Hz，1H，CH2)，2.70-2.78(m，1H，CH2)，2.12-2.20(m，1H，CH2CH3)，1.83-1.90(m，1H，CH2CH3)，1.01(t，3JHH＝7.2Hz，3H，CH2CH3).HRMS(ESI)calcd for C14H17N2O2(M+H)+245.1285，found245.1289。

[0166]实施例10：2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(Ib-4)的合成

[0167]

[0168]250mL单口瓶中加入10.00g(49mmol)L-色氨酸，1.96g(49mmol)氢氧化钠，100mL水，加入5mL30％甲醛水溶液。加热回流3h。用3M稀盐酸调pH＝5左右，有沉淀产生，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色固体8.32g，收率88％，熔点278-279℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.97(s，1H，COOH)，7.45(d，3JHH＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.34(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.09(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.00(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.25(d，2JHH＝15.6Hz，1H，NHCH2)，4.18(d，2JHH＝15.6Hz，1H，NHCH2)，3.62(dd，3JHH＝10.4Hz，3JHH＝4.8Hz，1H，CH)，3.15(dd，2JHH＝16.4Hz，3JHH＝4.8Hz，1H，CH2)，2.83(dd，3JHH＝15.6Hz，3JHH＝10.8Hz，1H，CH2)；HRMS(ESI)calcd for C12H13N2O2(M+H)+217.0972，found217.0969。

[0169]实施例11：(1S，3S)-1-苯基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(Ib-5)的合成

[0170]

[0171]100mL单口瓶中加入2.5g(12.3mmol)L-色氨酸，50mL冰乙酸，1.5g(13.5mmol)苯甲醛，加热回流12h，脱溶，用氨水调pH＝5-6有沉淀产生，抽滤得白色固体3.1g，收率86％，熔点197-207℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.46(s，1H，COOH)，7.46(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.39-7.41(m，5H，Ar-H)，7.23(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.03(t，3JHH＝6.8Hz，1H，Ar-H)，6.98(t，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，5.43(s，1H，CH)，4.95(br，1H，NH)，3.80(dd，3JHH＝11.2Hz，3JHH＝4.0Hz，1H，CH)，3.14(dd，2JHH＝18.4Hz，3JHH＝3.2Hz，1H CH2)，2.86-2.92(m，1H，CH2)；HRMS(ESI)calcd for C18H17N2O2(M+H)+293.1285，fOund293.1286。

[0172]化合物Ib-6通过重复上述步骤完成

[0173](1S,3S)-1-(吡啶-3)-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(Ib-6)

[0174]黄色固体，收率87％，熔点250-253℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H，COOH)，8.60(d，4JHH＝1.6Hz，1H，Ar-H)，8.56(dd，3JHH＝4.8Hz，4JHH＝1.6Hz，1H，Ar-H)，7.70(dt，3JHH＝8.0Hz，4JHH＝1.6Hz，1H，Ar-H)，7.47(dd，3JHH＝4.8Hz，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.20(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.00-7.04(m，1H，Ar-H)，6.96-6.99(m，1H，Ar-H)，5.37(s，1H，CHAr)，3.79(dd，3JHH＝11.2Hz，3JHH＝4.0Hz，1H，CHCOOH)，3.06-3.11(m，1H，CH2)，2.81-2.88(m，1H，CH2)；HRMS(ESI)calcd for C17H16N3O2(M+H)+294.1237，found294.1237。

[0175]实施例12：(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯(Ib-13)的合成

[0176]

[0177]1000mL单口瓶中加入16g(69.0mmol)酸，500mL无水乙醇，加入30mL二氯亚砜，加热回流5h。用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝9有沉淀产生，抽滤得16.4g乳黄色固体，收率92％，熔点136-137℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H，NH)，7.49(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.33(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.17(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.11(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.26-4.31(m，3H，CH and OCH2)，3.81(dd，3JHH＝11.2Hz，3JHH＝4.4Hz，1H，CH)，3.13(dd，2JHH＝15.2Hz，3JHH＝4.0Hz，1H，CH2)，2.79-2.86(m，1H，CH2)，1.52(d，3JHH＝6.4Hz，3H，CH3)，1.35(t，3JHH＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)；HRMS(ESI)calcd for C15H19N2O2(M+H)+259.1441，found259.1443。

[0178]化合物Ib-7-Ib-12通过重复上述步骤完成

[0179](S)-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯(Ib-7)

[0180]浅黄色固体，收率95％，熔点50-53℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H，NH)，7.48(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.17(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.11(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.25-4.30(m，3H，CH and OCH2)，3.83-3.86(m，4H，CH and OCH3)，3.11-3.16(m，1H，CH2)，2.80-2.87(m，1H，CH2)，1.51(d，3JHH＝6.8Hz，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C14H16N2O2(M+H)+245.1285，found245.1288。

[0181](1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸丁酯(Ib-8)

[0182]黄色油状物，收率68％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H，NH)，7.49(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.33(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.17(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.11(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.26-4.31(m，1H，CHCH3)，4.23(t，3JHH＝6.8Hz，2H，CH2O)，3.82(dd，3JHH＝7.2Hz，3JHH＝4.4Hz1H，CHCO)，3.10-3.16(m，1H，CH2)，2.78-2.85(m，1H，CH2)，1.67-1.74(m，2H，OCH2CH2)，1.52(d，3JHH＝6.8Hz，3H，CHCH3)，1.41-1.48(m，2H，CH2CH3)，0.97(t，3JHH＝7.2Hz，3H，CH2CH3)；HRMS(ESI)calcd for C17H23N2O2(M+H)+287.1754，found287.1759。

[0183]2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯(Ib-9)

[0184]黄色固体，收率90％，熔点136-137℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H，NH)，7.49(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.16(td，3JHH＝7.2Hz，4JHH＝4.8Hz，1H，Ar-H)，7.08-7.12(m，1H，Ar-H)，4.26(q，3JHH＝6.8Hz，2H，OCH2)，4.10-4.19(m，2H，CH2NH)，3.79(q，3JHH＝4.8Hz，1H，CHCO)，3.14(q，1H，3JHH＝7.2Hz，1H，CHCO2Et)，3.14(dd，2JHH＝15.2Hz，3JHH＝4.8Hz，1H，CH2)，2.85-2.96(d，3JHH＝6.4Hz，1H，CH2)，1.93(br，1H，NH)，1.33(t，3JHH＝6.8Hz，3H，OCH2CH3)；HRMS(ESI)calcd for C14H17N2O2(M+H)+245.1285，found245.1280。

[0185](1S，3S)-1-乙基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯(Ib-10)

[0186]黄色油状物，收率68％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H，NH)，7.49(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.33(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.14-7.18(m，1H，Ar-H)，7.09-7.13(m，1H，Ar-H)，4.26-4.32(m，2H，OCH2)，4.15-4.18(m，H，CHNH)，3.78(dd，3JHH＝11.2Hz，3JHH＝4.0Hz，1H，CHCO)，3.11-3.16(m，1H，CH2)，2.77-2.84(m，1H，CH2)，1.71-1.84(m，2H，CH3CH2)，1.35(t，3JHH＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，1.90(t，3JHH＝7.2Hz，3H，CH2CH3)；HRMS(ESI)calcd forC16H21N2O2(M+H)+273.1598，found273.1602。

[0187](1S，3S)-1-(吡啶-3)-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯(Ib-11)

[0188]白色固体，收率42％，熔点239-240℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，4JHH＝1.6Hz，1H，Ar-H)，8.55(dd，3JHH＝4.4Hz，4JHH＝1.6Hz，1H，Ar-H)，7.94(s，1H，NH)，7.72(dt，3JHH＝7.6Hz，4JHH＝1.6Hz，1H，Ar-H)，7.55-7.58(m，1H，Ar-H)，7.24-7.29(m，2H，Ar-H)，7.11-7.19(m，2H，Ar-H)，5.31(s，1H，CHAr)，4.28-4.31(m，2H，OCH2CH3)，3.97(dd，3JHH＝11.2Hz，3JHH＝4.0Hz，1H，CHCOOMe)，3.26(ddd，3JHH＝14.8Hz，3JHH＝4.0Hz，4JHH＝1.6Hz，1H，CH2)，2.98-3.05(m，1H，CH2)，1.35(t，3JHH＝6.8Hz，3H，OCH2CH3)；HRMS(ESI)calcd forC19H20N3O2(M+H)+322.1550，found322.1552。

[0189](1R，3R)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯(Ib-12)

[0190]浅黄色固体，收率92％，熔点121-122℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H，NH)，7.49(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，3JHH＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.16(td，3JHH＝7.2Hz，4JHH＝1.2Hz，1H，Ar-H)，7.11(td，3JHH＝7.2Hz，4JHH＝0.8Hz，1H，Ar-H)，4.26-4.31(m，3H，CH andOCH2)，3.81(dd，3JHH＝11.2Hz，3JHH＝4.4Hz，1H，CH)，3.13(ddd，2JHH＝15.2Hz，3JHH＝4.4Hz，4JHH＝2.0Hz，1H，CH2)，2.82(ddd，2JHH＝14.8Hz，3JHH＝11.2Hz，4JHH＝2.4Hz，1H，CH2)，1.51(d，3JHH＝6.8Hz，3H，CH3)，1.35(t，3JHH＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)；HRMS(ESI)calcd for C15H19N2O2(M+H)+259.1441，found259.1443。

[0191]实施例13：1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯(Ia-10)和1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(Ia-11)

[0192]

[0193]1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯(Ia-10)

[0194]250mL单口瓶中加入12.4g(47.7mmol)四氢咔啉，3.1g(95.4mmol)单质硫，150mL二甲苯，加热回流12h。冷却有肉红色固体析出，抽滤，得8.4g肉色固体。黄色固体，收率69％，熔点217-219℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H，NH)，8.79(s，1H，Ar-H)，8.18(d，3JHH＝8.0Hz，Ar-H)，7.54-7.60(m，2H，Ar-H)，7.32-7.36(m，1H，Ar-H)，4.50(d，3JHH＝6.8Hz，2H，OCH2)，2.79(s，3H，CH3)，1.41(t，3JHH＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)；HRMS(ESI)calcd for C15H15N2O2(M+H)+227.0815，found227.0811。

[0195]1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸(Ia-11)

[0196]100mL单口瓶中加入酯2.00g(7.87mmol)，0.47g(11.81mmol)氢氧化钠，60mL乙醇，加热回流6h。用3M稀盐酸调pH＝5-6，有沉淀产生，抽滤，水洗滤饼，干燥，得淡黄色固体1.46g，收率82％，熔点＞300℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.04(s，1H，COOH)，8.77(s，1H，Ar-H)，8.36(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.66(d，3JHH＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.60(t，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.30(d，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，3JHH＝7.2Hz，1H，Ar-H)，2.82(s，3H，CH3).HRMS(ESI)calcd for C13H11N2O2(M+