权 利 要 求 书

1、 式（ I ) ^^在制备药物中的用途。

###0001### 其中 R2共同构成双键或 为氢或氘， ###0002### , 及其与无机酸 或有机酸形成的在药学上可接受的盐， 包括与 R5Z形成的季铵盐， 其中 R3 和 R4可以相同或不同， 分别为氢、 烷基、 环烷基、 羟基取代烷基、 烯基、 芳基、 芳基、 芳基:¾、 芳基婦基、 芳基 ;¾、 杂环基、 三氟 曱基、 多 W¾¾、 腈基、 腈基曱基、 tt、 曱 tt、 磺»、 磺 ^tt 芳 、 R4和 N原子形成环^ 结构， 环优选为 3 9元环， 环状结构上可以皮一个或多个耳又^ JJF又代， 包括氢、 环½、婦基、 芳基、 芳基、芳 芳 J 基、芳基 ^杂环基； Z为氟、 氯、 溴、 碘、 对曱^黄 S史酯基、 曱磺酸酯基、 ^黄 S史酯 三氟曱基磺酸 酯基； R5为烃基、 羟 又^ ¾、 希基、 絲、 芳基、 杂环基、 芳 JJW¾¾、 芳基婦基、 芳基 ;¾、 « 又代曱基、 烷 « 又^0¾«芳 又^ 无机酸或有机酸为氢氟酸、 盐酸、 氢溴酸、 典酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 碳酸， 硼酸、 亚硒酸、 磷钼酸、 亚磷酸、 亚硫酸、 种檬酸、 马来酸、 D-苹果酸、 L-苹果酸、 DL-苹果酸、 L-乳酸、 D-乳酸、 DL-乳酸、 草酸、 曱磺酸、 戊酸、 油酸、 月桂酸、 对曱基^黄酸、 黄酸、 2-¾ 酸、 酞酸、 酒石酸、 丙二酸、 丁二酸、 富马酸、 乙醇酸、石 J事酸、甘氨酸、 月 ^酸、 磺酸、 烟酸、 曱基吡啶酸、 异烟酸、 二氯乙酸、 苯曱酸或取代苯 曱酸。 R2或者为 1—CH2XR6其中 X=氧或硫， R6为氢、 烷基、 环烷基、 羟 基取代烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 烷基芳基、 芳基烷基、 芳基烯基、 芳基炔基、 杂环基、 三氟曱基、 多氟取代烷基、 腈基、 腈基曱基、 酰 基、 氨基曱酰基、 磺酰基、 磺酰胺基或芳氧烷基。

R7与 Rs之间的 ^不存在时， R7与 共同构成双键， 或 R7为曱基， 为羟 J^ 0C0R9, 其中 为:¾、 取^ ¾、 稀基、 取^ 基、 芳基、 取 代芳基、 ^环基、 取代杂环基。

R7与 Rs之间的 为^ ¾时， 1 7= =亚曱基。

。为氢， 或 。与 成单键。

Ru为氢， 或 Ru与 R13成单键或环氧键。

R12与 R13之间的 ^不存在时， R12与 R13共同构成双键， 或 R12为 羟 0R14, 其中 1 14为½、 取^ ¾、 稀基、 取^ 基、 芳基、 取代芳 基、 杂环基、 取代杂环基， 1 13为曱基。

R12与 R13之间的 ^位 时， R12=R13=亚曱基。

2、 权利要求 1中， 结构式（ I ) 为:

###0003### ###0004### ###0005### ###0006### ###0007### 69 ###0008###

###0009### ###0010###

###0011### ###0012### ###0013###

###0014### ###0015###

###0016###

3、 权利要求 1至 2任一权利要求的化^在制备治疗类风湿性关节炎 药物中的用途。

4、 权利要求 1至 2任一权利要求的^^在制备治疗类风湿性关节炎 辅助药物中的用途。

5、 权利要求 1至 2 ^"权利要求的^^在制备通过抑制癌症干细胞 用于治疗癌症药物中的用途。 其中癌症优选为急性髓系白血病、 慢性髓系 白血病、慢 I·生淋巴白血病、 ^夫癌、乳腺癌、 卵巢癌、脑肿瘤、 前列腺癌、 头颈鳞癌、 喉癌、 Mt ^ 视网膜母细胞瘤、 儿童肝母细胞瘤、 肝癌、 恶 性黑色素瘤、 大肠癌、 结肠腺癌、 胶质瘤、 消化 ii中瘤、 鼻咽癌、 脑胶质 瘤、 胃癌、 肺^^癌、 肺癌。 0、 权利要求 1至 2 ^"权利要求的^^在制备通过抑制癌症干细胞 辅助治疗癌症药物中的用途， 其中癌症优选为白急性髓系白血病、 慢性髓 系白血病、 慢性淋巴白血病、 皮肤癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 脑肿瘤、 前列腺 癌、 头颈鳞癌、喉癌、月 癌、视网膜母细胞瘤、 儿童肝母细胞瘤、肝癌、 恶性黑色素瘤、 大肠癌、 结肠腺癌、 胶质瘤、 消化 it!中瘤、 鼻咽癌、 脑胶 质瘤、 胃癌、 肺腺癌、 肺癌。

7、 一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物， 所述药物组合物含有作为 活性成分的至少一种权利要求 1至 2任一权利要求的化合物以及药学上可 接受的载体或其他治疗类风湿性关节炎的化合物。

8、 一种通过抑制癌症干细胞治疗癌症的药物组合物， 所述药物组^ 含有作为活性成分的至少一种权利要求 1至 2任一权利要求的化合物以及 药学上可接受的载体或其他治疗癌症的化^ , 其中癌症优选为白急性髓 系白血病、慢性髓系白血病、慢 )·生淋巴白血病、 ^夫癌、乳腺癌、 卵巢癌、 脑肿瘤、 前列腺癌、 头颈鳞癌、 喉癌、 Mt ^ 视网膜母细胞瘤、 儿童肝 母细胞瘤、 肝癌、 恶性黑色素瘤、 大肠癌、 结肠腺癌、 胶质瘤、 消化 ii中 瘤、 鼻咽癌、 脑胶质瘤、 胃癌、 肺腺癌、 肺癌。

倍半萜内酯类化^及 于生物在制备药物中的用途

技术领域 本发明属于药物技术领域， 具体地说， 涉及倍半萜内酯类化^ , 以 其为有效成分或药物组合物在制备药物中的用途， 特别是在制备治疗类风 湿性关节炎、 通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症的药物中的用途。 背景技术 类风湿性关节炎（rheumatoid arthri t is , RA )是一种慢性、 炎性、 系统性的自身免疫性疾病， 肿瘤极 办着人类 itt, 我国 癌症患者 约 200万人， 每年新发 160万例， 这是一个不小的群体， 类风湿性关节炎 是一种进行性、 多关节炎症为主要表现的全身性自身免疫疾病， 主要表现 为滑膜炎性增生、 单核细胞浸润和新生血管形成。 目前尚无根治本病的方 案和预防措施， 临床上主要治疗药物包括非甾体抗炎药、 肾上腺皮质激素 等。 由于药物的副作用严重， 引起的肝肾损害、 肺纤维化等使病人难以坚 持长期良药。 寻求一种有效、 安全的治疗药物是我们的目的。

目前未见关于式（ I )化^或其药物组合物在制备治疗类风湿性关节 炎的药物中的应用的报道。

肿瘤极 办着人类 iW, 我国 癌症患者约 200 万人， 每年新发 160万例，这是一个不小的 抗肿瘤研究是当今生 学领域极具挑战 性且意义重大的领域。 过去的治疗方法侧重于对癌细胞的铲除和杀伤， 目 前， 临床上常用的抗肿瘤药物主要是细 ^^类药物， 这类抗癌药具有选择 性差、 毒副作用强、 易产生耐药性等缺点， 是典型的双面刃药物， 而且难 以根除癌症， 不少癌症的复发比例较高。 恶性肿瘤的高复发率一直是困扰 肿瘤医生的难题， 越来越多的研究证实肿瘤细 中存在少数能使 扩增的肿瘤干细胞。 它们通常处于慢周期状态， 对化疗药物敏感性低， 是 肿瘤复发的根源。 因此肿瘤干细胞的发现给肿瘤治疗带来新的靼标， 针对 肿瘤干细胞的药物研究为彻底治愈癌症提供可能。

目前未见关于式（ I )化^或其药物组合物通过抑制癌症干细胞用于 治疗癌症的报道。

发明内容 本发明提供了式（I ) 在制备药物中的用途， 特别是在制备治疗 类风湿性关节炎、 通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症的药物中的用途。

###0017###

( I )

其中 R2共同构成双键或 为氢或氘， ###0018### , 及其与无机酸 或有机酸形成的在药学上可接受的盐， 包括与 R5Z形成的季铵盐， 其中 R3 和 R4可以相同或不同， 分别为氢、 烷基、 环烷基、 羟基取代烷基、 烯基、 芳基、 芳基、 芳基:¾、 芳基婦基、 芳基 ;¾、 杂环基、 三氟 曱基、 多 W¾¾、 腈基、 腈基曱基、 tt、 曱 tt、 磺»、 磺 ^tt 芳 、 R4和 N原子形成环^ 结构， 环优选为 3 9元环， 环状结构上可以皮一个或多个耳又^ JJF又代， 包括氢、 环½、婦基、 芳基、 芳基、芳 芳 J 基、芳基 ^杂环基； Z为氟、 氯、 溴、 碘、 对曱^黄 S史酯基、 曱磺酸酯基、 ^黄 S史酯 三氟曱基磺酸 酯基； R5为烃基、 羟 又^ ¾、 希基、 絲、 芳基、 杂环基、 芳

JJW¾¾、 芳基婦基、 芳基 ;¾、 « 又代曱基、 烷 « 又^0¾«芳 又^ 无机酸或有机酸为氢氟酸、 盐酸、 氢溴酸、 典酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 碳酸， 硼酸、 亚硒酸、 磷钼酸、 亚磷酸、 亚硫酸、 种檬酸、 马来酸、 D-苹果酸、 L-苹果酸、 DL-苹果酸、 L-乳酸、 D-乳酸、 DL-乳酸、 草酸、 曱磺酸、 戊酸、 油酸、 月桂酸、 对曱基^黄酸、 黄酸、 2-¾ 酸、 酞酸、 酒石酸、 丙二酸、 丁二酸、 富马酸、 乙醇酸、石 J事酸、甘氨酸、 月 ^酸、 磺酸、 烟酸、 曱基吡啶酸、 异烟酸、 二氯乙酸、 苯曱酸或取代苯 曱酸。 R2或者为 +CH2XR6其中 X=氧或硫， R6为氢、 烷基、 环烷基、 羟 基取代烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 烷基芳基、 芳基烷基、 芳基烯基、 芳基炔基、 杂环基、 三氟曱基、 多氟取代烷基、 腈基、 腈基曱基、 酰 基、 氨基曱酰基、 磺酰基、 磺酰胺基或芳氧烷基。

R7与 Rs之间的 ^不存在时， R7与 共同构成双键， 或 R7为曱基， 为羟 J^ 0C0R9, 其中 为:¾、 取^ ¾、 稀基、 取^ 基、 芳基、 取 代芳基、 ^环基、 取代杂环基。

R7与 Rs之间的 为^ ¾时， 1 7= =亚曱基。

。为氢， 或 。与 成单键。

Ru为氢， 或 Ru与 R13成单键或环氧键。

R12与 R13之间的 ^不存在时， R12与 R13共同构成双键， 或 R12为 羟 0R14, 其中 1 14为½、 取^ ¾、 稀基、 取^ 基、 芳基、 取代芳 基、 杂环基、 取代杂环基， 1 13为曱基。

R12与 R13之间的 ^位 时， R12=R13=亚曱基。 ###0019### 

###0020### 

###0021### ###0022### 上述^ ^在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。

上述^ ^在制备辅助治疗类风湿性关节炎药物中的用途。

上述化合物在制备通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症的用途。其中癌症 优选为急性髓系白血病、 慢性髓系白血病、 慢性淋巴白血病、 皮肤癌、 乳 腺癌、 卵巢癌、 脑肿瘤、 前列腺癌、 头颈鳞癌、 喉癌、 癌、 视网膜母 细胞瘤、 儿童肝母细胞瘤、 肝癌、 恶性黑色素瘤、 大肠癌、 结肠腺癌、 胶 质瘤、 消化 中瘤、 鼻咽癌、 脑胶质瘤、 胃癌、 肺腺癌、 肺癌。

上述化合物在制备通过抑制癌症干细& it助治疗癌症的用途，其中癌症 优选为白急性髓系白血病、 慢性髓系白血病、 慢性淋巴白血病、 皮肤癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 脑肿瘤、 前列腺癌、 头颈鳞癌、 喉癌、 月 jy^癌、 视网膜 母细胞瘤、 儿童肝母细胞瘤、 肝癌、 恶性黑色素瘤、 大肠癌、 结肠腺癌、 瘤、 消^ l中瘤、 鼻咽癌、 脑 瘤、 胃癌、 肺腺癌、 肺癌。

本发明还提供了一种药物组合物， 含有作为活性成分的至少一种权利 要求 1至 2任一权利要求的化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗类 风湿性关节炎的^^物。

本发明还提供了一种药物组合物， 含有作为活性成分的至少一种权利 要求 1至 2 ^"权利要求的化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗癌 症的化合物。

本发明^^物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使 用。 该药物组合物含有 0. 1 99%, 优选为 0. 5 90%的本发明^^物， 其余为药物学上可接受的， 对人和动物无毒和惰性的可药用载体和 /或赋形 剂或与其他治疗类风湿性关节炎的药物联合用药。 本发明的组合物可以制 备成注射液、 片剂和月交嚢等。

所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液^ 释剂、填 料以及药物制品辅剂。 将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使 用。 本发明的药物可经注射和口服两种形式给药， 注射如静脉注射和肌肉 注射， 口月良的剂型可以是片剂和服嚢剂。 实施方式 为了理解本发明， 下面以实施例进一步说明本发明， 但不意于限制本 发明的呆护范围。

实施例 1: ^^ 50的制备方法

1的制备：

将小白菊内酯（50 mg, 0.2 mmol )溶于 2.5 mL二氯曱烷中， 加入对曱 ^M(5 mg , 0.026匪 ol)。 体系放置于室温， 搅拌过夜。 将^^液 转到 NaHC03 (10 mL)^^溶液中， 收集有枳 目， 水相用少量的二氯曱烷萃 取， 将有 目合到 用 Na2S04干燥， 过滤， 再用旋转蒸发仪减压蒸榴有 才 容剂， 石 交柱纯化， 得到^ ^1 (45 mg, 收率 90%) 。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6.20 (d, / = 3.2 Hz, 1H) 5.49 (d, / = 3.2 Hz, 1H) 3.81 (t， /= 10.4 Hz, 1H), 2.70 (d, /= 10.4 Hz, 1H) , 2.65-2.62 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.07-2.26 (m, 4H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.68 (s， 3H), 1.36-1.28 (m, 4H); 13C丽 R (CDC13, 100匪 z) δ 169.8, 138.7, 131.7， 130.8， 119.5, 84.1， 80.2， 58.5, 49.5, 38.2， 34.8， 30.0， 25.7, 23.9， 23.6。

20的合成通法： ###0023###

氮气保护下，冰水浴下，将酰氯（ RC1 )滴加到化合物 1(24.8 mg, 0.1 mmol ) 和 DMAP (1.25 mg, 0.01 匪 ol)和三乙胺（0.12 mL, 1.2 匪 ol)的'; 液中， 滴加结^^撤去冰浴， 常温搅拌， 直至 TLC检测^ ^物 完毕。

'； ¾^¾7倾入到冰水中， 用乙酸乙酯（5 mLx 3)萃取， 有机^次用种檬酸溶 液（ 20 mL ) , ^ NaHC03 (10 mL) , ^^食盐水（ 10 mL )洗涤， 有 目 用无水^史钠干燥， 减压浓缩得粗品， 石 交柱层析分离， 得到纯品。 化^ 72,产率为 62.81 ¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 6.13 (IH, d, /= 3.1 Hz) , 5.40 (IH, d, / = 2.8 Hz ) , 3.72 (IH, t, /= 10.2 Hz) , 3.08

(IH, d, /= 10.1 Hz) , 2.65—2.59 (IH, m) , 2.41—2.35 (2H, m) , 2.2Γ2.13 (4H, m) , 2.04—2.00 (IH, m) , 1.97 ( 3H, s) , 1.91—1.83

(IH, m) , 1.65 (3H, s) , 1.48 ( 3H, s) ； 13C NMR (100匪 z, CDC13) δ 169.6, 169.3, 138.4, 130.6, 129.4, 117.8, 87.7, 82.0, 55.6, 49.1, 35.4, 33.9, 29.4, 24.9, 23.2, 21.5, 17.8。 '8 "81 'Ζ 'ΖΖ Ί Ή '6 ' Ζ Ί 'LI 'S "O '6 " TS 'S "9 TOS '8 ' Ό Τ8 "88 Τ8ΙΙ ' Ο '9·ΙΠ ' ·6 'ΓΟΠ 'ViLlQ (£ldQd 'ζ丽 0{Η) Ν - ( 'L=i Ί 'H ) 16 "0 '

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II

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M7C6.0/CTOZN3/X3d C68900/ST0Z OAV 化^ 79,产率为 56.2%, ¾ NMR (400MHz, CDC13) δ6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.50 (IH, d, J=3.1Hz) , 4.14—4.05 (2H, m) , 3.81 (IH, t, J=10.1Hz) , 3.20 (IH, d, J=10. OHz) , 2.74—2.68 (IH, m) , 2.54—2.47 ( 2H, m) , 2.30—2.29 ( 3H, m) , 2.15—2.11 (IH, dd, J=13.8, 2.3Hz ) , 2.07—1.97 (IH, m) , 1.75 ( 3H, s) , 1.62 (4H, s )； 13C NMR (lOOMHz, CDC13) 6170.1, 166.4, 139.2, 132.1, 129.8, 119.0, 90.8, 82.8, 56.4, 50.1, 42.0, 36.3, 35.0, 30.3, 25.9, 24.2, 18.8。

化^ 710,产率为 20.7%, ¾丽 R( 400MHz, CDC 13 ) δ 6.23( IH, d, J=3.3Hz), 5.96 (IH, s) , 5.51 (IH, d, J=3. OHz ) , 3.81 (IH, t, J=10.1Hz ) , 3.21 (IH, d, J=10.1Hz) , 2.76—2.70 (IH, m) , 2.56—2.48 ( 2H, m) ,

2.30 (3H, s) , 2.15~2.11 (IH, dd, J=13.8, 2.3Hz ) , 2.0厂 1.99 (1H, m) , 1.75 (3H, s) , 1.66 (4H, s)； 13C丽 R (lOOMHz, CDC13) 6169.9, 163.4, 139.2, 132.4, 129.5, 119.0, 92.3, 82.5, 65.2, 56.5, 50.1, 36.0, 34.9, 30.2, 25.9, 24.1, 18.6。

化^ 11,产率为 46.5%, ¾丽 R( 400MHz, CDC 13 )66.22( IH, d, J=3.3Hz), 5.49 (IH, d, J=3. OHz ) , 3.86 (2H, s) , 3.80 (IH, t, J=10.1Hz ) ,

3.18 (IH, d, J=9.9Hz ) , 2.74—2.68 (IH, m) , 2.53—2.46 ( 2H, m) , 2.30~2.29 ( 3H, m) , 2.14~2.10 (IH, dd, J=13.8, 2.3Hz ) , 2.06—1.94

(IH, m) , 1.74 (3H, s) , 1.71 (IH, s) , 1.60 (3H, s); 13C NMR ( lOOMHz, CDC13) δ 170.1, 166.3, 139.3, 132.1, 129.9, 118.9, 90.8, 82.8, 56.5, 50.1, 36.2, 34.9, 30.3, 27.7, 25.9, 24.2, 18.7。

化^ 712,产率为 25.8%, ¾丽 R( 400MHz, CDC 13 ) δ 6.22( IH, d, J=3.2Hz), °9 "81 'Ι 'Π '6 'ζΖ 'S "O Ό 'ζί Π Ί "05 'Γ Ό Τ8 '8*88 '8 "811 Ό "O i Ί "O i 'ΓΟΠ 'L ΊίΙ '17·6 'S 'ί "ΟΠ Q (£ldQd

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Ί 'HI) ^8 '£ ' ( ZHI * =r 'P 'HI) 817 '9 ' ( ZH "I ' ΟΙ=Γ 'PP 'HI) LL "S_08 'ζ ' (ω 'ΗΙ) 90 '9_ί\ ·9 ' ( '£=ί 'Ρ 'ΗΙ ) ΙΓ9 ' ( zH ·Ι · =Γ

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ST

M7C6.0/CT0ZN3/X3d C68900/ST0Z OAV 6170.4, 166.4, 144.5, 139.5, 134.7, 131.6, 130.0, 129.9, 128.8, 128.2, 119.7, 118.8, 88.7, 83.1, 57.3, 50.0, 36.7, 35.0, 30.6, 26.0, 24.2, 18.6。 化^ 718,产率为 53.3%,¾ NMR( 400MHz, CDC13)6 6.18(lH,d, J=3.2Hz), 5.8厂 5.80 (IH, m) , 5.46 ( IH, d, J=3. OHz ) , 5.09 ( IH, d, J=16.9Hz ) , 5.00 ( IH, d, J=9.6Hz ) , 3.80—3.74 (IH, m) , 3.12 ( IH, d, J=7.4Hz ) , 2.68 (IH, s ) , 2.45—2.40 ( 3H, m) , 2.37 (4H, s ) , 2.25 ( 3H, s ) , 2.1Γ2.07 (IH, m) , 1,95—1.89 (IH, m) , 1.71 ( 3H, s) , 1.54 ( 3H, d, J=3.8Hz )； 13CNMR (lOOMHz, CDC13) 6172.4, 170.2, 139.5, 136.9, 131.6, 130.3, 118.7, 115.3, 88.7, 82.9, 56.7, 50.1, 36.5, 35.0,

34.6, 30.4, 29.0, 25.9, 24.2, 18.8。 化^ 19,产率为 65.2%, ¾丽 R( 400MHz, CDC 13 ) δ 6.21(1H, d, J=3.1Hz),

5.49 ( IH, d, J=2.7Hz ), 3.82 (IH, t, J=10. OHz ), 3.15 ( IH, d, J=9.3Hz ) ,

2.9Γ2.82 ( 3H, m) , 2.14~2.10 (IH, m) , 2.04~2.01 ( 3H, m) , 1.97—1.87 (8H, m) , 1.83—1.75 ( 6H, m) , 1.63 (IH, s) ; 13C NMR (lOOMHz, CDC13) 6172.4, 170.2, 139.4, 131.7, 130.2, 118.8, 88.8, 83.6, 83.0, 69.0,

56.7, 50.1, 36.5, 34.9, 34.1, 30.5, 25.9, 24.2, 23.7, 18.8, 17.8。 化^ 720,产率为 24.0%, ¾ NMR (400MHz, CDC13) 67.32~7.18 (5H, m) ,

6.22 ( IH, d, J=3.3Hz ) , 5.49 ( IH, d, J=3. OHz ), 3.80(1H, t, J=10.1Hz ) ,

3.12 (IH, d, J=10.1Hz) , 2.99 (2H, t, J=7.9Hz ) , 2.73~2.59 (3H, m) , 2.49—2.43 ( 2H, m) , 2.30—2.28 ( 3H, m) , 2.14—2.10 (IH, dd, J=13.8, 2.3Hz ) , 1.96—1.87 (IH, m) , 1.74 ( 3H, s ) , 1.65 (IH, s ) , 1.56 ( 3H, s )； 13C NMR (100MHz, CDC13) 6172.3, 170.2, 140.8, 139.5, 131.6, 130.4, 128.4, 126.0, 118.7, 88.8, 83.0, 56.7, 50.1, 36.8, 36.5, 35.0, 31.0, 30.5, 26.0, 24.2, 18.8。 化^ 721的合成

###0027###

在一干燥洁净的 10mL 瓶内，加入 5-乙炔酸与^^ 19( 200 mg, 0.584 mmol )、 6-叠氮 -1-正己醇（ 125.43 mg, 0.876 mmol )、水合石 II史铜 ( 145.80 mg, 0.584 mmol )和抗坏血酸钠 ( 462.78 mg, 2.336 mmol ) , 加入蒸留水 与叔丁醇（1:2) '； ¾ ^溶液 (3 mL)溶解成均相， 常温搅拌 2小时。 用旋转 蒸发仪 ^分溶剂旋出， 剩余^ ^溶液用乙酸乙酯萃取， 收集有 目 并用无 7j ¾ g史钠干燥， 减压抽滤。 用旋转蒸发仪将有 目旋干， ^^交柱层 析色语分离，得到^ ^ 21 (120. Omg) ,产率为 61.31 ¾ NMR ( 400MHz, CDC13) δ 7.52 ( 1H, s ) , 6.20 ( 1Η, d, J=3.3Hz ) , 5.49 ( 1H, d, J=3.0Hz ) , 4.34 (2H, t, J=7.1Hz), 3.81 (1H, t, J=10.2Hz ) , 3.63(2H, t, J=6.4Hz ) , 3.14 (1H, d, J=10.1Hz) , 2.81—2.76 (2H, m) , 2.74—2.67 ( 1H, m) , 2.5Γ2.43 (2H, m) , 2.39—2.31 (2H, m) , 2.29—2.27 ( 4H, m) , 2.13—2.09 (1H, dd, J=13.8, 2.3Hz ) , 2.05—2.00 ( 3H, m) , 1.97—1.88 ( 5H, m) , 1.72 (4H, s) , 1.60~1.53 (6H, m)； 13CNMR (100MHz, CDC13) 6172.6, 170.2, 147.1, 139.4, 131.7, 130.0, 121.3, 118.8, 88.6, 83.1, 62.2, 56.7, 50.0, 49.9, 36.4, 34.9, 34.7, 32.3, 30.4, 30.1, 26.1, 25.8, 25.1, 24.8, 24.7, 24.1, 18.8。 \^Φί 22的制备:

###0028###

二甲基胺中间体 22

将二曱 盐^ It (1.5 g, 18 匪 ol)与 K2C03 (5.0 g, 36 匪 ol) 加入 100ml二氯曱烷中搅拌 15 min,然后加压过滤，直接加入到化合物 5 (300 mg, 1.2匪01 )中， 在室温下搅拌 3 h。 减压除去溶剂， 再用少量二氯溶解， 用 水快速^ ^遍， Na2S04干燥， 过滤， ί除去二氯曱烷， 得到的粗产物二曱 中间体再次溶于少量二氯曱烷中， 边搅拌¾ 入稀盐酸溶液 (与二曱 絲中间体等当量）， 搅拌期间要测量水溶液的 pH值， 当水溶液 pH值为 4-5时， 停止滴加盐酸水溶液。 收集水相， 冻干， 得到化合物 22。

二曱絲中间体： ¾ NMR (CDC13, 400匪 z) δ 3.76 (t, /= 10.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H) , 2.49-2.67 (m, 3H) , 2.28-2.34 (m, 1H) , 2.30-2.34 (m, 2H), 2.18 (s， 6H), 2.09 (br s, 2H), 1.96 (d, /= 11.2 Hz, 1H) 1.67-1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.22 (br s, 3H), 1.18 (br s, 2H); 13C NMR (CDC 13, 300匪 z) δ 177.0， 131.8， 131.3， 84.0， 80.2， 58.3， 58.1， 50.9， 46.0， 44.6, 38.4， 35.3， 30.0, 27.2， 23.7, 22.8.

化^ 22: [a]D20=-42.0 (c = 10, H20); IR (KBr) : 3334 , 2927 , 2856 , 1767 , 1467 , 992 , 967 , 874 , 831 , 719 , 669 , 626 , 504 cm-1; ¾ NMR (D20， 400 MHz) δ 4.14 (t , J = 10.3 Hz, 1H ), 3.51 (q , J = 12.6 Hz, 1H), 3.40 (dd , /= 13.3, 2.9 Hz, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.96 (d , /= 10.6 Hz, 6H), 2.67 (d , /= 10.2 Hz, 1H), 2.37 (dd , /= 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.87 (d , /= 12.9 Hz, 1H), 1.73 (dd , /= 19.5, 11.7 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.26 (s， 3H); 13C丽 R (CDC13, 100匪 z) δ 178.4， 132.6， 131.4， 85.1， 80.7, 56.9, 55.6, 49.9， 45.1, 42.3， 41.5, 39.2， 34.4， 29.5, 25.9， 23.2， 21.4. 丽 S calcd for C17H具 [ ] + 294.1991, found 294.2069.

###0029### 将二曱 盐酉 （1.5 g, 18 匪 ol)与 K2C03 (5.0 g, 36 匪 ol) 加入 100ml二氯曱烷中搅拌 15 min,然后加压过滤，直接加入到化合物 5 (300 mg, 1.2匪01 )中， 在室温下搅拌 3 h。 减压除去溶剂， 再用少量二氯溶解， 用 水快速^ ^遍， Na2S04干燥， 过滤， ί除去二氯曱烷， 得到的粗产物二曱 中间体再次溶于少量二氯曱烷中， 边搅拌¾ 入富马酸（与二曱 中间体等当量）， 宿干燥得到化^ 23。 NMR (DMS0, 400匪 z) 56.58 (s, 2H), 3.80 (t , J = 10.3 Hz, 1H ), 2.64 (s, 3H), 2.49-2.53 (m, 3H), 2.26-2.27 (m, 1H), 2.23 (s， 6H), 1.96-2.10 (m, 6H), 1.60 (s， 3H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 3H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 177.8, 167.6, 135.2, 133.7, 131.4, 83.4, 80.31, 58.0, 57.1, 51.7, 45.2, 43.6, 41.0, 35.3, 30.2, 27.0, 24.2, 23.2.

24的制备：

将化合物 1 (628 mg, 12.5 mmol )溶于 35ml 二氯曱烷中， 然后加入 m-CPBA (680 mg, 4.0 mmol；)。 体系放置于室温搅拌， 并用 TCL监测反 应。 原料消失以后， 将反应 液倾倒在 5%¾HC03 ( 00 mL)中， 有 目再 用水洗（20ml) , 收集有 目， 并用 Na2S04干燥， 过滤， 减压旋蒸， 得到粗 产品用石 交柱纯 ^ί寻到^ ^724。 ¾ NMR (CDC13, 400匪 ζ) δ 6.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.47 (d, /= 2.8 Hz, 1H), 4.04 (t， /= 10.8 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 4H), 2.03-1.08 (m, 4H) , 1.68-1.62 (m, 1H), 1.46 (s， 3H), 1.46 (d, /= 12.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H); 13C丽 R (CDC 13, 100匪 z) 5169.5, 137.9, 119.5, 81.7, 79.5, 69.7, 62.1, 55.3, 49.2， 37.2， 33.2， 29.3， 23.1, 23.0, 21.8。

25的制备：

根据文献尹宏权， 齐秀兰， 华会明， 裴月湖， 云木香化学成分研究， 中国药物化学杂志， 2005年 15卷 4期， 217-220。 从云木香中分离 纯化得到。

###0030###

25 ( 150 mg, 0.65 mmol ) 曱酉 f ] (20 mg, 0.37 匪 ol)的曱 醇溶液在 30。C下搅拌 10小时。 TLC检测完成后， 将^^液倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取四次， 合并乙酸乙酯层， 依次用 5%盐酸， ^^碳酉 钠水 溶液， ^^食盐水洗涤， 无 酸 4美干燥， 过滤后^^过柱纯化得到曱氧 基化产物（136 mg, 80%)。

-丽 R (400 MHz, CDC13) δ 5.19 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.93 (t， 7= 9.2Hz, 1H), 3.70 (dd, /= 4.4, 9.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, /= 3.2, 9.8Hz, 1H), 3.37 (s， 3H), 2.90 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.32 (m, 1H) ; 13C-丽 R (100 MHz, CDC13) δ 175.7， 151.8， 149.9， 111.5, 108.8， 85.3, 68.9， 59.0, 51.7, 47.7, 46.9， 43.9， 37.7, 32.5, 32.4， 30.1.

在连冷凝管及干燥管的两口瓶中加入 Zn-Cu齐 (812 mg) 水乙醚 (4 mL),加入一小粒典，搅拌直至碘的颜色消失。加入曱氧基化产物 (262 mg，l mmol)和二石典曱烷 （0.8 mL. 10 mmol)的乙醚（ 2 mL )溶液， 回流 72小时。 TLC显示 完全后，倾出乙 容液，残留的固体用乙醚洗涤（ 3 mL )两次， 合并乙酸层， 分别用 和氯化铵水;容液， 水（10 mL)洗涤两次， 用无水硫 酸钠干燥， 过滤 过柱纯 寻到产物为一白色固体^ ^730 ( 206 mg, 71%)。 -丽 R (400 MHz, CDC13) δ 4.20 (m, 1H), 3.65 (dd, /= 3.9， 9.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, /= 3.0, 9.9 Hz, 1H), 3.34 (s， 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 1.15-1.70 (m, 7H), 0.85 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.40 (m, 1H), 0.16-0.36 (m, 4H)； 13C-丽 R (100 MHz, CDCI3) δ 176.4, 83.9， 69.2， 59.2, 51.5, 47.9, 47.3, 44.3， 36.2， 35.9， 29.0, 27.3, 26.7, 18.5， 12.5， 10.4， 10.0, 8.8; ESI-HRMSm/z: 291.1964 [M+H]。 30 (0.023 g, 0.080 mmol) 溶于乙腈 (0.52 mL) , 加入 4 M NaOH 7j溶液（0.11 mL) , 回流 5小时， TLC检测完全， 冷却至室温， 慢 )"曼加入 10%盐商^^11为3。加入乙酸乙酯（20 mL) , 用水洗涤两次 （2 χ 20 mL), 7j相再用乙酸乙酯萃取两次（2 X 20 mL) , 合并有机层， 无水硫 g史钠干 燥， 过滤， ； 宿过柱得到产物为一白色固体 26 (0.019 g , 94%)。

###0031###

式： C17H2202

量： 258

性状： 白色无定型粉末

谱图数据：

-丽 R (400 MHz, CDC13) δ 6.17 (d, /= 3.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, /= 8.8, 10.8 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (dd, /= 8.8， 10.4 Hz, 1H), 1.71 (m, 2H),

I.37-1.61 (m, 5H), 0.98 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.43 (m, 1H), 0.27-0.37 (m, 4H) ; 13C NMR (100匪 z, CDC13) δ 169.4, 139.4, 118.5, 82.5, 51.6, 47.4, 44.2, 34.2, 32.8, 26.4, 26.2, 25.3, 17.4,

II.1, 10.7, 10.5, 7.8; ESI-HRMS m/z: 259.1692 [M+H] 0

^^物 27的制备

###0032###

二曱胺盐酸盐 ( 245 mg)悬浮于 11 mL二氯曱烷溶液中， 加入碳酸钾 ( 380 mg)搅 4待小时， 加入化 ^¾726 (42 mg) , 回流 4小时， 石 交柱层 析（石油醚： 乙酸乙酯： =70： 30) , 得油状化合物 27, 收率： 78

式： C19H29N02

量： 303

性状： 油状液体

谱图数据：

-丽 R (400 MHz, CDC13) δ 4.19 (dd, /= 9.5， 10.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, /= 12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.49 (dd, /= 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.21 (s， 6H), 1.98-2.12 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.27-1.48 (m, 5H), 1.11 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.69 (m, 1H), 0.46 (m, 1H), 0.18-1.37 (m, 4H), 0.11 (m, 2H); 13C NMR (100匪 z, CDC13) δ 181.3, 82.8, 58.0, 50.8, 46.4, 46.0, 45.0, 44.6, 35.2, 34.9, 28.2, 26.3, 25.7, 17.5, 11.5, 9.6, 9.2, 7.9; ESI-HRMSm/z: 304.2273 [M+H]。

\^) 28的合成方法: ###0033### 将化^ 727 ( 38 mg )溶于 2 mL二氯曱烷中， 搅拌下緩慢加入 0.05 Μ 稀盐 S I至 pH为 4, 分出水相用二氯曱烷洗^^次， 水相冷冻干燥得^^ 物 28 (31 mg) , 收率： 73%。

式： C19H具 C1

量： 339

性状： 白色固体

谱图数据：

¾-NMR (400 MHz, D20) δ 4.42 (m, 1Η) , 3.31-3.37 (m, 1H) , 3.21-3.25 (m, 1H), 2.92 (m, 1H) , 2.82 (s， 3H), 2.80 (s， 3H), 2.11-2.26 (m, 2H), 1.94 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H), 1.39—1.58 (m, 5H), 1.23 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 0.69 (m, 1H), 0.46 (m, 1H), 0.18-1.33 (m, 4H), 0.11 (m, 2H); 13C丽 R (100 MHz, D20) δ 178.2， 85.8， 56.0, 51.0， 47.2， 45.9， 44.8， 42.5, 42.2， 35.7, 35.2, 27.5, 27.2, 26.6, 18.3， 12.2, 10.3, 9.8， 8.6; ESI-HRMS m/z: 304.2271 [M+H]

29的合成:

###0034### (29) 向^^瓶中加入 20 mg化^ 26, 用 1 mL THF溶解， ^加 t氨 酸乙酯盐酸盐 86 mg, DBU 0.2mL, 4觉拌 24小时， 过柱纯化得^^物 29 ( 12 mg) .收率： 39%。

式： C24H35N04

量： 401

性状： 无色油状化合物

谱图数据：

¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.10-4.22 (m, 3H), 3.31 (dd, /= 8.8， 5.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, /= 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.86 (dd, 7=13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.23-2.29 (m, 1H), 1.96-2.11 (m, 3H), 1.73-1.94 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 3H), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.17-1.36 (m, 6H), 0.83-0.89 (m, 1H), 0.70-0.75 (m, 1H), 0.48-0.53 (m, 1H), 0.40-0.45 (m, 1H), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.17-0.24 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 178.3， 174.4， 84.3， 66.6， 60.6, 53.9, 51.9, 51.7, 47.5, 47.2, 44.7, 36.6, 36.2, 29.3, 29.1, 27.6, 27.0, 24.0, 18.8， 14.5， 12.8， 10.6， 10.1, 9.1; ESI-HRMSm/z: 402.2644 [M+H]。

化合物（ 31 ) 的合成方法:

###0035###

31

取化合物 26 (51.6 mg) , 二曱氨基吡啶（ 4 mg )溶于 2 mL二氯 曱烷， 加入 66 mg苯硫酚， 搅拌 12小时， 旋干， 硅胶柱层析纯化得化 合物 31 (68 mg)0

NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44 7.34 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 2H), 7.20 (t， /= 7.3 Hz, 1H), 4.24 4.14 (m, 1H), 3.47 (dd, /= 13.8, 4.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, /= 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 11.2, 7.0， 4.1 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 20.7， 10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.21 (dd, /= 18.2， 8.9 Hz, 1H), 2.13 2.03 (m, 1H), 1.96 1.86 (m, 1H), 1.73 1.63 (m, 1H), 1.61 1.47 (m, 2H) , 1.43 (ddd, / = 12.3, 8.5， 3.5 Hz, 1H), 1.39 1.25 (m, 3H) , 0.89 (dt, /= 9.8, 4.8 Hz, 1H), 0.65 (ddd, /= 9.2, 5.4， 3.8 Hz, 1H), 0.42 (tt， /= 13.4, 4.6 Hz, 2H) , 0.36 0.30 (m, 1H), 0.29 0.21 (m, 2H) , 0.18 0.08 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 177.1, 136.3, 130.0, 129.6, 127.0, 84.2， 77.92, 52.6, 48.3， 47.4， 47.1, 35.9, 35.4， 33.8， 29.7, 27.7, 27.0, 18.8， 12.8， 11.4, 9.3. 化合物（ 32 ) 的合成方法:

###0036###

化合物 26 (51.6 mg) , 1, 8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯 (15.2 mg) 溶于 0.5 mL乙腈， 加入 37.3 mg苄石 υ醇， 搅拌 24小时， 旋干， 硅胶 柱层析纯化得化合物 32 ( 75 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30 7.23 (m, 4H), 7.22 7.17 (m, 1H), 4.13 (t， /= 9.9 Hz, 1H), 3.77 3.63 (m, 2H) , 2.80 2.66 (m, 2H) , 2.35 (dt, /= 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.28 2.14 (m, 2H) , 1.89 (ddd, /= 14.0, 10.1, 5.2 Hz, 2H), 1.67 1.49 (m, 2H) , 1.48 1.38 (m, 2H) , 1.38 1.30 (m, 1H), 1.30 1.17 (m, 2H) , 0.83 (dt, /= 9.7, 4.9 Hz, 1H), 0.63 (ddd, /= 9.4, 5.4， 4.0 Hz, 1H), 0.48 0.40 (m, 1H), 0.36 (dt, /= 8.9, 4.5 Hz, 1H), 0.33 0.25 (m, 1H), 0.24 0.13 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 177.4， 138.6， 129.5， 129.0, 127.6, 84.3， 52.2, 48.0, 47.7, 46.8， 38.1， 36.1， 36.0, 30.7, 29.6， 27.8, 27.1, 18.9, 13.0, 11.2, 11.0, 9.3. 化合物（33) 的合成方法:

###0037### 取化合物 26 (51.6 mg)溶于 1 mL曱醇， 加入 321 mg苄胺， 搅拌 24 小时，旋干，硅胶柱层析纯化得中间体（ 76 mg ),将其溶于 5 mL曱醇， 加入 21 mg曱基磺酸， 搅拌十分钟后旋干得到化合物 33 (97 mg)。

H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (d, J = 38.9 Hz, 5H) , 4.41 (t /= 9.9 Hz, 1H), 4.27 (q, /= 13.1 Hz, 2H) , 3.26 (s， 1H), 2.93 2.79 (m, 1H), 2.67 (s, 3H) , 2.39 2.28 (m, 1H), 2.17 (t， J = 16.3 Hz, 1H), 2.04 (t, / = 9.7 Hz, 1H), 1.86 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 17.1, 7.0 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 35.5 Hz, 3H), 1.30 (dt, /= 28.7, 13.8 Hz, 3H) , 0.83 (d, /= 4.0 Hz, 1H), 0.62 (s, 1H), 0.48 (d, / = 3.8 Hz, 1H), 0.41 (d, / = 3.9 Hz, 1H), 0.30 (d, /= 4.0 Hz, 2H) , 0.21 (s, 2H)； 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 178.38, 132.13， 131.14， 130.72, 130.28， 86.43， 52.59, 52.52, 48.62， 46.81, 46.39， 44.39， 39.60， 36.78, 36.68, 29.12, 28.21, 27.69, 19.31, 13.06, 11.09, 10.81, 9.44. 化合物（ 34 ) 的合成方法:

###0038### 化合物 26 (103 mg)溶于曱醇 2 mL, 加入 366 mg氨基乙醇， 搅拌 24 小时， 硅胶柱层析纯化得胺加成中间体 118 mg, 溶于 5mL曱醇， 加入 曱基磺酸 35.6 mg, 搅拌十分钟后旋干得到化合物 34 (153 mg)。

NMR (400 MHz, D20) δ 4.60 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.41 3.31 (m, 2H) , 3.29 3.18 (m, 2H) , 2.97 2.84 (m, 1H), 2.78 (s, 3H) , 2.33 (q, / = 8.8 Hz, 2H) , 2.03 (t， /= 9.8 Hz, 1H), 1.96 1.86 (m, 1H), 1.67 (dd, /= 11.8, 7.7 Hz, 1H), 1.59 1.37 (m, 5H) , 1.35 1.23 (m, 1H), 0.83 0.74 (m, 1H), 0.55 0.38 (m, 3H) , 0.38 0.25 (m, 3H) , 0.24 0.19 (m, 1H)；

13C 丽 R (100 MHz, D20) δ 178.39, 85.67, 56.28, 50.62, 49.68, 46.96， 45.74， 45.67， 43.11, 38.58， 35.95， 35.62， 27.66， 27.22, 26.69, 18.27, 12.28, 10.14, 9.49, 8.72. 化合物（ 35 ) 的合成方法: ###0039### 取化合物 26 (103 mg) , 二曱胺盐酸盐（489 mg)溶于 20 mL二氯曱烷， 加入 1.66 g碳酸钾， 回流 6小时， 过滤， 旋干， 硅胶柱层析得到化合 物 27 (110 mg) , 取 49 mg 化合物 27溶于 1 mL 曱醇， 加入 20.9 mg 二氯乙酸， 搅拌 10分钟， 旋干得化合物 35 (69 mg)。

NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.91 (s， 1H), 4.41 (t， J = 10.1 Hz, 1H), 3.37 (dd, /= 13.3, 9.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, /= 13.3, 4.0 Hz, 1H), 2.98 2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 6H) , 2.35 (dd, /= 17.4， 9.1 Hz, 1H), 2.25 2.14 (m, 1H), 2.08 2.00 (m, 1H), 1.98 1.88 (m, 1H), 1.69 1.56 (m, 2H) , 1.56 1.44 (m, 3H) , 1.40 1.22 (m, 2H) , 0.85 (dt, /= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 0.63 (ddd, /= 9.3, 5.4, 3.9 Hz, 1H), 0.52 0.46 (m, 1H), 0.45 0.39 (m, 1H), 0.35 0.29 (m, 2H) , 0.21 (td, /= 9.5, 5.2 Hz, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 178.45, 170.46, 86.32， 70.47, 57.60, 52.72, 48.77, 47.52, 44.52， 43.69， 36.93， 36.85, 29.11, 28.36， 27.85, 19.45, 13.22， 11.23, 10.93, 9.58. 36 ) 的合成方法: ###0040###

CH3S03H 取化合物 26 (50.0 mg) , 溶于 1 mL无水曱醇， 加入 0.27 mL哌啶， 反应过夜， 浓缩， 硅胶柱层析纯化得胺加成中间体化合物 50 mg, 将其 溶于 10 mL曱醇，按等当量加入曱磺酸，旋干，得化合物 36 (63 mg)。

NMR (CD30D, 400 MHz) δ 0.13-0.18 (m, 2H), 0.24-0.30 (m, 2H) , 0.33-0.38 (m, 1H), 0.41-0.45 (m, 1H), 0.55-0.59 (m, 1H),

0.76-0.81 (m, 1H), 0.92 (d, /= 6.5 Hz, 3H) , 1.19-1.66 (m, 9H) ,

1.81-1.92 (m, 3H) , 1.96-2.01 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H),

2.26-2.31 (m, 1H), 2.61 (s, 3H) , 2.92-3.02 (m, 3H) , 3.18—3.36 (m, 3H), 3.53 (t， /= 13.6 Hz, 2H) , 4.37 (t， /= 10.1 Hz, 1H)； 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 9.4， 10.8, 11.1， 13.1， 19.3， 21.4， 27.7, 28.2， 28.9， 29.5, 32.4， 32.4， 36.7, 36.8， 39.7, 43.1， 47.7， 52.4, 54.2, 55.4, 56.6, 86.0， 178. 化合物（ 37 ) 的合成方法: ###0041###

37 取化合物 26 (50.0 mg) , 溶于 1 mL无水曱醇， 加入 0.30 mL哌嗪， 反应过夜， 浓缩， 石 交柱层析纯 寻胺加成中间体化合物 51 mg ， 将 其溶于 10 mL曱醇，按等当量加入富马酸,旋干，得化合物 37 (62 mg)。

NMR (CD30D, 400 MHz) δ 0.07-0.13 (m, 2H), 0.17-0.22 (m, 2H) , 0.28-0.32 (m, 1H), 0.36-0.40 (m, 1H), 0.49-0.53 (m, 1H), 0.72-0.76 (m, 1H), 1.09-1.58 (m, 7H) , 1.84-1.95 (m, 2H) , 2.06-2.12 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.52-2.69 (m, 6H) , 2.69 (s, 3H) , 3.10 (brs, 3H) , 3.16-3.17 (m, 1H), 4.19 (t， J = 10.0 Hz, 1H), 6.56 (s， 2H)； 13C NMR (CD30D， 100 MHz) δ 9.5， 11.1， 11.2， 13.0， 19.4， 27.7， 28.3， 29.7， 36.8 36.8, 43.4, 46.4, 47.9, 48.9, 51.6, 53.1, 54.5, 57.2, 85.6, 136, 170.6, 179.9. 化合物（ 38 ) 的合成方法: ###0042### 将化合物 26 ( 100 mg, 0.39 mmol )溶于无水曱醇（ 20 mL ), 加 入吗啡啉 ( 508 mg, 5.85 mmol ) ， 室温搅拌过夜。 硅胶柱层析法分 离纯化得到产物 (100 mg, 0.29 mmol)， 将产物溶于无水曱醇 ( 5 mL ), 加入曱基磺酸 ( 27.8 mg, 0.29匪 ol ), 将曱醇旋干得化合物 38 (127.8 mg)。

!H NMR (400 MHz, D20) δ 4.56 (t， /= 10.1 Hz, 1H), 4.10 (s， 2H) , 3.92 (m, /= 17.5, 12.5 Hz, 2H) , 3.67 3.46 (m, 3H) , 3.39 (dd, /= 13.8, 3.3 Hz, 1H), 3.35 3.25 (m, 2H) , 3.12 3.01 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 2H) , 2.05 (t， / = 9.9 Hz, 1H), 1.93 (s， 1H) ， 1.76 1.44 (m， 5H) , 1.43 1.33 (m， 1H), 1.34 1.22 (m， 1H), 0.88 0.74 (m, 1H), 0.65 0.52 (m, 1H), 0.52 0.18 (m, 6H)； 13C NMR (100 MHz, D20) δ 178.38， 85.98， 63.53， 55.30, 50.93， 48.80， 47.00, 45.84， 41.70, 38.45, 35.16, 34.68, 27.34, 26.77, 26.31， 17.94, 11.76， 9.99, 9.71, 8.11. 化合物（ 39 ) 的合成方法: ###0043### 将化合物 26 ( 50 mg, 0.195 mmol )溶于无水曱醇（5 mL ), 加入吡 咯烷（ 208 mg, 2.93匪 ol ) ,室温搅拌过夜。 硅胶柱层析法分离纯化 得到产物（52 mg, 0.16 mmol) , 将产物溶于无水曱醇（ 5 mL ), 加入曱 基磺酸 ( 15.2 mg, 0.16 mmol ), 将曱醇旋干得化合物 39 (57.2 mg)。

NMR (400 MHz, D20) δ 4.44 (t, /= 10.0 Hz, 1H), 3.79 3.58 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 3.21 3.03 (m, 2H), 2.90 (dd, /= 5.9, 3.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.33 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 2.24 2.08 (m, 3H), 2.06 1.95 (m, 3H) , 1.92 (s， 1H), 1.52 (dt, /= 24.8, 8.8 Hz, 5H), 1.33 1.15 (m, 2H) , 0.87 0.71 (m, 1H), 0.65 0.53 (m, 1H), 0.46 0.08 (m, 6H)； 13C NM