1.一种合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于该方法经过如下步骤：

第一、以双乙烯酮为起始原料，在溶剂中用氯气氯化开环，克分子比为双乙烯酮∶氯气＝1.0∶1.1～1.5，溶剂为卤代烷、或卤代苯，温度为-30～20℃，生成氯乙酰基乙酰氯，用甲醇或乙醇酯化，制得氯乙酰基乙酸甲酯，反应混合物不进行分离，直接进行下步反应；

第二、上步反应产物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷或光气，温度为-30～-10℃，氯化后，甲磺酸催化甲氧基化，制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯，两步总收率)80％；

第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中与甘氨酸缩合，克分子比为4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯∶甘氨酸＝1.0∶1.0～1.2，缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾，生成酰胺，进一步关环得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸；

第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶剂和反应试剂，二氯亚砜、三氯氧磷或光气作氯化剂，反应温度为-10～10℃，生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯；

第五、将上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶剂中，用氨气饱和，反应温度为-5～10℃，近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；

第六、上步得到的4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺溶于乙酸中，用盐酸气饱和，温度为-5～25℃，进行醇解，生成2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐；

第七、上步得到的2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐溶于DMF或THF中，硼氢化钾、硼氢化钾或四氢锂铝做还原剂，还原为最终产物4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8。

2.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第一步中溶剂优选为二氯甲烷，温度优选为-10℃。

3.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第二步中氯乙酰基乙酸甲酯优选溶于甲醇，氯化剂优选为二氯亚砜，温度优选为-10℃。

4.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第四步中优选甲醇作溶剂和反应试剂，反应温度优选为0～5℃。

5.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第六步中温度优选为0℃。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺的总收率达到22.5％。

[0001]【技术领域】：本发明属于奥拉西坦合成方法的改进。

[0002]【背景技术】：奥拉西坦(Oxiracetam)(4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺)是意大利ISF公司开发的智能促进药。1977年首次合成[U.S.4118396]，1984年上市。多年来，它的合成有大量的报道，合成路线归纳如下：

[0003]

[0004]由此可见，大部分的合成路线是以双乙烯酮为原料[U.S.5276164；U.S.4118396；EP216325；JP9026267]，经不同途径得最终产品。这些路线存在共同的问题是总收率低，中间体或产物不易提纯。

[0005]【发明内容】：本发明目的是解决现有奥拉西坦合成方法存在总收率低，中间体或产物不易提纯的问题，提供一种奥拉西坦合成的改进方法。

[0006]本发明合成路线如下：

[0007]

[0008]本发明具体合成过程如下，

[0009]第一、以双乙烯酮为起始原料，在溶剂中用氯气氯化开环，克分子比为双乙烯酮∶氯气＝1.0∶1.1～1.5，溶剂为卤代烷、或卤代苯，温度为-30～20℃，生成氯乙酰基乙酰氯，用甲醇或乙醇酯化，制得氯乙酰基乙酸甲酯，反应混合物不进行分离，直接进行下步反应；

[0010]第二、上步反应产物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷或光气，温度为-30～-10℃，氯化后，甲磺酸催化甲氧基化，制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯，两步总收率＞80％；

[0011]第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中与甘氨酸缩合，克分子比为4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯∶甘氨酸＝1.0∶1.0～1.2，缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾，生成酰胺，进一步关环得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸；

[0012]第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶剂和反应试剂，二氯亚砜、三氯氧磷或光气作氯化剂，反应温度为-10～10℃，生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯；

[0013]第五、将上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶剂中，用氨气饱和，反应温度为-5～10℃，近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；

[0014]第六、上步得到的4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺溶于乙酸中，用盐酸气饱和，温度为-5～25℃，进行醇解，生成2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐；

[0015]第七、上步得到的2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐溶于DMF或THF中，硼氢化钾、硼氢化钾或四氢锂铝做还原剂，还原为最终产物4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8。

[0016]上述第一步中溶剂优选为二氯甲烷，温度优选为-10℃。

[0017]上述第二步中氯乙酰基乙酸甲酯优选溶于甲醇，氯化剂优选为二氯亚砜，温度优选为-10℃。

[0018]上述第四步中优选甲醇作溶剂和反应试剂，反应温度优选为0～5℃。

[0019]上述第六步中温度优选为0℃。

[0020]通过对该路线的综合改进，总收率提高到22.5％(文献总收率10.3％，[JanpanKokoi，90，26267])。

[0021]本发明的优点和积极效果：

[0022]本发明提供的奥拉西坦的新的合成方法的总收率高，与文献记载的总收率10.3％[JanpanKokoi，90，26267]比较，总收率提高到22.5％。同时简化了操作步骤，使得中间体和产物易于提纯，原料成本下降，易于工业规模化生产。

【具体实施方式】：

[0023]实施例1、4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯3

[0024]在2000ml四口反应瓶内，加入1000ml二氯甲烷，搅拌下加入400g(4.85mol)双乙烯酮，将反应液冷至-20℃，慢慢通入315g(4.6mol)氯气，其间体系温度保持在＜-10℃，约4小时通完。然后滴加185g甲醇，约2小时滴完。滴加完毕后慢慢升温至室温，搅拌3小时，常压蒸馏二氯甲烷，降温，加入470g甲醇，反应液温度降至-10℃，缓慢滴加600g(5.1mol)氯化亚砜，约3小时滴完，继续反应1小时，反应温度保持在-5～-10℃。室温下再搅拌3小时，常压蒸馏脱甲醇，残留物降至室温，加入4.57g(0.05mol)甲磺酸，油浴125-130℃加热，在真空度70-100mmHg下减压蒸馏约3小时，尽可能蒸除甲醇后再提高真空度，收集93-97℃/6-7mmHg馏分，得到636g淡黄色液体，收率80％，纯度92％(GC归一)。

[0025]实施例2、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4

[0026]在5000ml四口反应瓶中加入613ml水，搅拌下加入290g(3.86mol)甘氨酸，液温升至70-75℃，滴加40ml(10N)氢氧化钠，调反应液pH＝9，然后同时滴加636g(92％，3.86mol)4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯3和660ml(10N，7.7mol)氢氧化钠，期间控制pH在9.5-10之间，反应液温度70-75℃，约3小时滴完。滴加完毕后继续在相同温度下搅拌1小时，降温至＜15℃，加入307ml水，用340ml浓盐酸调pH≈1.0，析出黄色固体，搅拌半小时，过滤，依次用饱和食盐水和水洗，干燥，得黄色固体。用异丙醇重结晶，得542g的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4，收率82％，mp162.5-164℃(文献164-164.5℃)。

[0027]实施例3、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5

[0028]在3000ml四口反应瓶中加入2000ml甲醇，搅拌下加入550g(2.3mol)4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4，反应液冷却至＜-10℃，然后滴加445g(3.7mol)氯化亚砜，保持液温＜0℃。滴完后在同温下搅拌半小时，升温到60℃反应1小时，过滤，除去无机盐，蒸除甲醇，残留物加入2000ml二氯甲烷，用各1000ml的5％碳酸钠溶液洗涤两次，各500ml饱和食盐水洗涤两次，洗至水相pH≈6，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶，残留物加入500ml异丙醇洗涤，过滤，再用异丙醇洗涤一次，干燥，得白色固体250g的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5，收率58％，纯度99.6％(HPLC归一)。

[0029]实施例4、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺6

[0030]在2000ml四口反应瓶中加入1000ml甲醇，搅拌下加入250g(1.3mol)4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5，将反应液温度降至0℃后通入氨气至饱和，然后缓慢升温至室温，静置过夜，析出白色固体，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥，得到218g白色晶体4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺6，收率96％，纯度99.4％(HPLC归一)。

[0031]实施例5、2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐7

[0032]在5000ml四口反应瓶中加入2600ml乙酸，搅拌下加入218g(1.25mol)4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，通入盐酸气，液温升至27℃，4小时后析出白色固体，再通一小时达到饱和。搅拌过夜，过滤，固体用二氯甲烷洗涤两次，每次650ml，干燥，得234g白色粉末，收率95％，纯度97％(HPLC归一)。

[0033]实施例6、4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8(Oxiracetam)

[0034]在1000ml四口反应瓶中加入420mlDMF，搅拌下加入16.2g(0.3mol)硼氢化钾，冷却反应液至-5℃，慢慢滴加30.0g(0.15mol)2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐和180mlDMF的溶液，保持液温＜5℃，约2小时滴完。然后在0℃下搅拌半小时，35℃下搅拌2小时。液温冷却至＜10℃，用80ml的2N盐酸调pH≈5.0，继续反应2小时至不再有气体放出，用4.0g碳酸钠调pH≈8。抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物为油状物，冷却后固化，用热的异丙醇提取，每次300ml，合并异丙醇液，真空脱溶，用30ml乙酸重结晶，得15.5g奥拉西坦8，收率65％，纯度98.7％(HPLC归一)。称取2g产品用24ml甲醇重结晶，得到产品，纯度99.5％(HPLC归一)，mp166-167℃。