1、一种吡唑肟醚类衍生物，其特征在于它是具有如下结构式(I)的化合物：



式中：

R1，R2为H，卤素，C1～C6烷基，C2～C6烯基、炔基，C3～C6环烷基，C1～C6卤代烷基，C2～C6卤代烯基，C2～C6卤代炔基，C3～C6卤代环烷基，R1，R2可相同或不同；

X为键O，S，NR3，R3为H，C1～C6烷基或卤代烷基，C2～C6烯基、炔基或卤代烯基、炔基，C3～C6环烷基或卤代环烷基，芳基；

Y为H，卤素，C1～C6烷基或卤代烷基，C2～C6烯基或卤代烯基，C2～C6炔基或卤代炔基，C3～C6环烷基或卤代环烷基，C3～C6环烯基或卤代环烯基，氨基，取代氨基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基；

Z为键，CO，S(O)n，CHR6，R6为H，C1～C6烷基或卤代烷基，n＝0，1，2；

Ar为芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，取代基可为R4：卤素，C1～C6烷基或卤代烷基，C2～C6烯基或卤代烯基，C2～C6炔基或卤代炔基，C3～C6环烷基或卤代环烷基，C3～C6环烯基或卤代环烯基，烷氧基，芳氧基，酯基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基；

当Ar为取代杂芳基时，可为含N、O或S的取代五元或六元杂环基。Ar举例如下：R为卤素，C1～C6烷基或卤代烷基，C2～C6烯基或卤代烯基，C2～C6炔基或卤代炔基，C3～C6环烷基或卤代环烷基，C3～C6环烯基或卤代环烯基，烷氧基，芳氧基，酯基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基；



2、按照权利要求1所述的吡唑肟醚类衍生物，其特征在于它是具有如下结构式(II)的化合物：



如上式(II)所示，R1，R2为C1～C6烷基；T为N，其位置可为2、3、4位；

其中R10为C1～C6烷基或取代烷基、卤素、OR4、COOR4。R11同R10。

3、权利要求1所述的吡唑肟醚类衍生物的制备方法，其特征在于它是通过如下的反应步骤合成：



分步如下：



其中R1，R2与权利要求1定义相同，反应物投料的摩尔比为1∶1，溶剂为醇类溶剂，反应于室温下进行，反应时间通常为2～10小时；



首先将POCl3与DMF制成Vilsmeier Haack试剂，其投料摩尔比为1∶1～10∶1，再将反应物加入其中进行反应，反应物与Vilsmeier Haack试剂的摩尔比为1∶1～1∶10，反应时间为3～12小时，反应温度为60～120℃；



反应物与取代苯酚的投料摩尔比为1∶1～1∶2，所用碱为不影响反应体系的无机碱：NaOH、KOH或K2CO3，反应温度为50～100℃，反应时间为2～12小时；



于室温下将1～1.5倍量的盐酸羟胺投入反应物中，溶剂为醇类溶剂，反应时间为1～3小时；



其中T为N，X为卤素，R10、R11与权利要求2定义相同；反应物与取代吡啶投料摩尔比为1∶1～1∶1.5，溶剂为乙腈，碱为无机碱：NaOH、KOH、K2CO3，反应温度于乙腈回流下进行，反应时间为2～12小时。

4、按照权利要求3所述的吡唑肟醚类衍生物的的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂是甲醇或乙醇。

5、权利要求1所述的吡唑肟醚类衍生物的的应用，其特征在于它是用作农用杀虫杀螨剂。

技术领域

[0001]本发明涉及肟醚类衍生物，特别是一种吡唑肟醚类衍生物和制备及其应用。

技术背景

[0002]新烟碱类杀虫剂是近三十年来最重要的一类合成的杀虫剂，此杀虫剂能与N型乙酰胆碱受体的乙酰胆碱识别位点结合，这些受体对脊椎动物来说同样重要，但是该类化合物与昆虫受体的结合能力大大高于与脊椎动物的结合能力，因而对许多非靶标生物安全。目前该类杀虫剂虽已有十余个商品化品种出现，例如：吡虫啉、噻虫啉、啶虫脒、烯啶虫脒、呋虫胺等一系列烟碱类杀虫剂(欧洲专利EP247477、EP296453、EP685477、EP235725、EP315826、EP192060、EP244777、EP0386565、EP580553、EP1031566，日本专利JP62292765、JP8259568、JP8291171、JP7242633)。但在某些地区对某些害虫表现出抗性，这就需要我们不断推出结构完全不同的新类型的杀虫剂。

[0003]另外，许多含吡唑的化合物具有良好的杀虫杀螨活性，1987年欧洲专利EP0234045报道了吡唑肟醚类化合物具有杀虫杀螨效果。相继美国专利US4843068、日本专利JP3240775、JP02096568、欧洲专利EP0390498、中国专利CN1188764、CN1188764以及国际专利WO03086077等专利均报道了吡唑肟醚类化合物具有杀虫、杀螨和杀菌效果，并介绍了该系列化合物的合成。

[0004]2004年文献中报道测定了nAChR的同源蛋白AChBP与烟碱复合物的晶体结构，我们研究组利用这一晶体结构，将现有各种类型的新烟碱类杀虫剂的结构，如吡虫啉、噻虫啉等替代复合物中的烟碱结构，分析研究它们的结合方式及共同的作用位点，我们初步建立了新烟碱类化合物和AChBP的结合模型。同时我们将肟醚类杀螨剂结构同所建模型结合，从中找到了关键原子间的角度与其周边的电性，方向性，立体性等取向规律。

[0005]在此基础上，我们根据本研究小组多年来新农药研究开发的经验，保持新烟碱类杀虫剂的一些共同特点以及结构特征，而具有与现有吡虫啉类完全不同结构的全新结构化合物，并对以肟醚类化合物做为母核进行了一系列的研究。

发明内容

[0006]本发明的目的在于提供一种吡唑肟醚类衍生物和制备及其应用。本发明以肟醚类杀螨剂的结构为母核，根据生物等排取代的策略，密切注意关键原子间的角度与其周边的电性，方向性，立体性等取向，将新烟碱类杀虫剂中重要的杂环部分引入其中，比如取代的吡啶环，合成了一系列近百个新型结构的吡啶肟醚类杂环化合物，通过初步的生物测试，合成的目标化合物同时对蚜虫以及螨虫具有较高的活性。若干化合物显示出较高的杀虫、杀螨活性，可以用作农用杀虫杀螨剂使用。

[0007]本发明提供的吡唑肟醚类衍生物具有如下结构式：

[0008]

[0009]式中：

[0010]R1，R2为H，卤素，C1～C6烷基，C2～C6烯基、炔基，C3～C6环烷基，C1～C6卤代烷基，C2～C6卤代烯基，C2～C6卤代炔基，C3～C6卤代环烷基，R1，R2可相同或不同。

[0011]X为键O，S，NR3，R3为H，C1～C6烷基或卤代烷基，C2～C6烯基、炔基或卤代烯基、炔基，C3～C6环烷基或卤代环烷基，芳基。

[0012]Y为H，卤素，C1～C6烷基或卤代烷基，C2～C6烯基或卤代烯基，C2～C6炔基或卤代炔基，C3～C6环烷基或卤代环烷基，C3～C6环烯基或卤代环烯基，氨基，取代氨基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基。

[0013]Z为键，CO，S(O)n，CHR6[R6为H，C1～C6烷基或卤代烷基]。n＝0，1，2

[0014]Ar为芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，取代基可为R4：卤素，C1～C6烷基或卤代烷基，C2～C6烯基或卤代烯基，C2～C6炔基或卤代炔基，C3～C6环烷基或卤代环烷基，C3～C6环烯基或卤代环烯基，烷氧基，芳氧基，酯基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基。

[0015]当Ar为取代杂芳基时，可为含N、O或S的取代五元或六元杂环基。Ar举例如下：R为卤素，C1～C6烷基或卤代烷基，C2～C6烯基或卤代烯基，C2～C6炔基或卤代炔基，C3～C6环烷基或卤代环烷基，C3～C6环烯基或卤代环烯基，烷氧基，芳氧基，酯基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基。

[0016]

[0017]在本申请中所用名词“烷基、烯基、炔基”分别是指支链或直链的烷基、烯基、炔基，“卤素”指氟、氯、溴、碘。“卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基”指被个或一个以上相同或不同的卤原子取代了的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基。芳基，杂芳基指苯基，萘基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，嘧啶基。

[0018]本发明所合成的化合物各个取代基优选如下：

[0019]

[0020]如上式(II)所示，R1，R2为C1～C6烷基；T为N，其位置可为2、3、4位。

[0021]其中R10为C1～C6烷基或取代烷基、卤素、OR4、COOR4。R11同R10。

[0022]上述肟醚类化合物可通过如下的反应步骤合成：

[0023]

[0024]化合物合成方法如上图所示，分步简述如下：

[0025]

[0026]其中R1，R2与前文定义相同。反应物投料的摩尔比为1∶1，溶剂为醇类溶剂，例如甲醇、乙醇的等，反应于室温下进行，反应时间通常为2～10小时。

[0027]

[0028]首先将POCl3与DMF制成Vilsmeier Haack试剂，其投料摩尔比可以为1∶1～10∶1，再将反应物加入其中进行反应，反应物与Vilsmeier Haack试剂的摩尔比可以为1∶1～1∶10。反应时间为3～12小时，反应温度为60～120℃。

[0029]

[0030]反应物与取代苯酚的投料摩尔比为1∶1～1∶2，所用碱为不影响反应体系的无机碱，比如NaOH、KOH、K2CO3等等，反应温度为50～100℃，反应时间为2～12小时。

[0031]

[0032]于室温下将1～1.5倍量的盐酸羟胺投入反应物中，溶剂为醇类溶剂，反应时间为1～3小时。

[0033]

[0034]如上所述，其中T为N，X为卤素，R10、R11与上文定义相同。反应物与取代吡啶投料摩尔比为1∶1～1∶1.5，溶剂为乙腈，碱为无机碱：NaOH、KOH、K2CO3等等，反应温度于乙腈回流下进行，反应时间为2～12小时。

[0035]本发明提供的吡唑肟醚类衍生物通过初步的生物测试，结果显示：若干化合物显示出较高的杀虫、杀螨活性，可以用作农用杀虫杀螨剂使用。

具体实施方式

[0036]下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的是能更好的理解本发明的内容及体现本发明的实质性的特点。因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制：

[0037]实施例1

[0038]化合物1的合成：

[0039]

[0040](1)1，3-二甲基-5-羟基吡唑的合成

[0041]

[0042]将4.6g(0.1mol)甲基肼逐滴加入11.6g(0.1mol)乙酰乙酸甲酯的乙醇溶液中，滴加过程用冰水浴冷却，因为反应过程放热，滴加速度取决于当时反应温度，控制温度不超过40℃为宜，然后室温下搅拌反应6小时。反应结束后，于60以下脱去溶剂，得到浅橙色固体粉末8.4g，收率为75％。

[0043](2)1，3-二甲基-4-甲醛基-5-氯吡唑的合成

[0044]

[0045]于10℃以下将32ml(0.35mol)POCl3在搅拌下逐滴加入DMF中，滴加完毕搅拌十分钟后，将5.6g(0.05mol)1，3-二甲基-5-羟基吡唑分成几份逐渐加入以上混合物当中，将如上反应混合物加热至80～90℃，反应5小时。反应结束后将反应混合物冷却至室温，并慢慢倾入100ml冰水中，用饱和NaOH溶液调至PH值为6～7，由于中和过程放热剧烈，注意用冰水浴冷却，控制温度不超过30℃，当PH值接近中性时析出大量固体，调好PH值后搅拌半小时，抽滤得到浅黄色固体，滤液用乙酸乙酯萃取，脱溶得到橙黄色固体粉末，合并产品得到5.28g固体粉末，收率为66.6％。熔点：74～76℃。

[0046](3)1.3-二甲基-5-苯氧基-4-吡唑甲醛肟的合成

[0047]

[0048]于100ml装有分水器及机械搅拌的四口瓶中将1.2g(0.03mol)NaOH溶于20ml甲醇中，并将2.82g(0.03mol)苯酚加入其中，再加入30ml60～90℃石油醚，加热至快速回流，将甲醇及水的混合物分出，至甲醇和水的混合物不再分出为止。将石油醚蒸出，得到苯酚钠固体，加入50mlDMF将其溶解，再加入4.76g(0.03mol)1，3-二甲基-4-醛基-5-氯吡唑，在机械搅拌下加热至90℃左右，反应4小时。反应结束后，减压下将DMF蒸出，加水洗涤，并用CH2Cl2进行萃取，有机层用无水MgSO4干燥、脱溶，得到1.3-二甲基-5-苯氧基-4-甲醛基吡唑的粗品。将此粗品溶于乙醇中，再加入2.50g(0.036mol)盐酸羟胺，控制温度于30℃以下，滴加1.44g(0.036mol)NaOH的水溶液于以上反应混合物，电磁搅拌0.5小时，析出大量白色固体，抽滤得到白色固体粉末6.06g，收率为82.4％。熔点：126～130℃。

[0049](4)目标化合物1的合成

[0050]

[0051]于装有温度计和回流冷凝管的四口瓶中加入0.462g(2mmol)1.3-二甲基-5-苯氧基-4-吡唑甲醛肟，0.356g(2.2mmol)2-氯-5氯甲基吡啶，0.304g(2.2mmol)研细的无水K2CO3，50ml无水乙腈，电磁搅拌下加热至回流，反应8个小时，反应结束。将反应混合物抽滤、脱溶、柱层析，得到无色粘稠液体目标化合物0.61g，收率为85.6％。熔点：85～87℃。

[0052]1HNMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：2.33(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.59(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，4.95(s，2H，Py-CH2)，6.85～8.30(m，8H，Ph-H&Py-H)，7.79(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。

[0053]实施例2

[0054]化合物17的合成

[0055]

[0056](1)6-溴甲基烟酸甲酯的合成

[0057]

[0058]于装有机械搅拌和回流冷凝管的四口瓶中加入1.52g(0.01mol)6-甲基烟酸甲酯，2.67g(0.015mol)NBS和0.1g过氧化苯甲酰，加热至回流，反应16个小时，反应结束。抽滤，滤液用饱和碳酸钠溶液进行洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，60℃一下脱溶，柱层析得到产品浅粉色固体粉末0.91g，收率为39.7％。

[0059]1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：3.97(s，3H，-COOCH3)，4.59(s，2H，BrCH2-)，7.53-7.55(d，1H，Py-H)，8.29-8.32(d，1H，Py-H)，9.17(d，1H，Py-H)。

[0060](2)目标化合物17的合成

[0061]

[0062]于装有温度计和回流冷凝管的四口瓶中加入0.49g(2mmol)1.3-二甲基-5-(4-甲基)苯氧基-4-吡唑甲醛肟，0.50g(2.2mmol)6-溴甲基烟酸甲酯，0.607g(4.4mmol)研细的无水K2CO3，50ml无水乙腈，电磁搅拌下加热至回流，反应8个小时，反应结束。将反应混合物抽滤、脱溶、柱层析，得到白色固体粉末目标化合物0.48g，收率为60.8％。熔点：98-100℃。

[0063]1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：2.30(s，6H，Ph-CH3、Pyrazole-CH3)，3.59(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，3.95(s，3H，-COOCH3)，5.18(s，2H，Py-CH2)，6.74～6.77(d，2H，Ph-H)，7.06～7.09(d，2H，Ph-H)，7.32～7.35(d，1H，Py-H)，7.91(s，1H，Pyrazole-CH＝N)，.8.19～9.22(d，1H，Py-H)，9.14(s，1H，Py-H)。

[0064]元素分析

[0065]               C％         H％         N％

[0066]理论值：       63.95       5.62        14.20

[0067]实测值：       63.74       5.51        14.45

[0068]实施例3

[0069]化合物31的合成

[0070]

[0071](1)6-甲基烟酸叔丁酯的合成

[0072]

[0073]将1.51g(0.01mol)6-甲基烟酸甲酯溶于10ml无水乙醚中，于室温在电磁搅拌、N2下，将如上溶液逐滴加入到40ml无水乙醚与1.68g(0.015mol)叔丁醇钾的混合物中，30分钟左右滴加完，继续于室温下反应30分钟左右，反应结束。反应液通过中性Al2O3抽滤，滤夜脱溶得到无色液体产物0.90g，收率为46.6％。

[0074]1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：1.60(s，9H，-COOC(CH3)3)，2.61(s，3H，Py-CH3)，7.19-7.22(d，1H，Py-H)，8.10-8.13(d，1H，Py-H)，9.17(d，1H，Py-H)。

[0075](2)6-溴甲基烟酸叔丁酯的合成

[0076]

[0077]于装有机械搅拌和回流冷凝管的四口瓶中加入1.93g(0.01mol)6-甲基烟酸叔丁酯，2.67g(0.015mol)NBS和0.1g过氧化苯甲酰，加热至回流，反应14个小时，反应结束。抽滤，滤液用饱和碳酸钠溶液进行洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，60℃一下脱溶，柱层析得到产品浅粉色固体粉末0.70g，收率为25.7％。

[0078]1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：1.61(s，9H，-COOC(CH3)3)，4.60(s，2H，Py-CH2)，7.51～9.12(m，3H，Py-H)。

[0079](3)目标化合物31的合成

[0080]

[0081]于装有温度计和回流冷凝管的四口瓶中加入0.356g(1.3mmol)1.3-二甲基-5-(4-氯)苯氧基-4-吡唑甲醛肟，0.53g(1.95mmol)6-溴甲基烟酸叔丁酯，0.54g(3.9mmol)研细的无水K2CO3，50ml无水乙腈，电磁搅拌下加热至回流，反应8个小时，反应结束。将反应混合物抽滤、脱溶、柱层析，得到橙红色粘稠液体目标化合物0.54g，收率为91％。

[0082]1H NMR(CDCl3)δ(ppm)400MHz：1.60(s，9H，-COOC(CH3)3)，2.30(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.60(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，5.14(s，2H，Py-CH2)，6.76～9.08(m，7H，Ph-H&Py-H)，7.90(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。

[0083]根据实施例1～3的制备方法，用不同的原料可制备化合物1～44。具体见表1：

[0084]

[0085]

[0086]

[0087]

[0088]

[0089]表1

[0090]部分化合物的核磁氢谱数据：

[0091]3  1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：2.31(s，3H，Pyrazole-CH3)，2.34(s，3H，Ph-CH3)，3.58(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，4.97(s，2H，Py-CH2)，6.64～8.30(m，7H，Ph-H&Py-H)，7.79(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。

[0092]6  1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：2.33(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.60(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，4.94(s，2H，Py-CH2)，6.73～8.29(m，7H，Ph-H&Py-H)，7.80(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。

[0093]18  1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：2.30、2.31(s、s，6H，Ph-CH3、Pyrazole-CH3)，3.59(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，3.96(s，3H，-COOCH3)，5.19(s，2H，Py-CH2)，6.64～9.22(m，7H，Ph-H&Py-H)，7.92(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。

[0094]26  1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz：2.32(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.62(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，3.96(s，3H，-COOCH3)，5.11(s，2H，Py-CH2)，6.99～9.12(m，7H，Ph-H&Py-H)，7.93(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。

[0095]30  1H NMR(CDCl3)δ(PPm)400MHz：1.60(s，9H，-COOC(CH3)3)，2.30(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.59(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，5.15(s，2H，Py-CH2)，6.84～9.07(m，8H，Ph-H&Py-H)，7.90(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。

[0096]31  1H NMR(CDCl3)δ(ppm)400MHz：1.59(s，9H，-COOC(CH3)3)，2.29(s，6H，Pyrazole-CH3&Ph-CH3)，3.58(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，5.16(s，2H，Py-CH2)，6.74～9.08(m，7H，Ph-H&Py-H)，7.89(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。

[0097]本发明所述化合物的杀虫杀螨活性测试：

[0098]1.对蚕豆蚜的试验：

[0099]蚜虫属同翅目(Homopeera)刺吸式口器害虫，是危害棉花等经济作物的重要害虫之一。蚕豆蚜(Aphis laburni Kaltenbach)是国内有关农药研究单位普遍饲养的试虫。

[0100]操作方法：称取12mg药样于100mL烧杯中，加0.5mLDMF(或其它适合溶剂)，最多不超过1mL；加乳化剂Sorpol～560(或其它适合乳化剂)1滴，用玻璃棒充分搅拌，使其互相溶解，再加适量蒸馏水后，再次充分搅拌，配成200ppm的药液。将带有若虫的植株在上述药液中浸渍2～3秒钟，甩掉多余药液，将植株扦在泡沫板上，加盖煤油灯灯罩(灯罩上口用纱布、橡皮圈封口)。并将试验置于处理室内。24h检查结果。部分化合物测试结果如下表2所列：

[0101]    化合物编号     对豆蚜的抑止死亡率(％)     (200ppm)   2   96   3   93   4   89   5   97   6   90   16   96.7   17   74.6   18   100   19   91.3   20   92.0   21   91.0   26   78.6   28   78.5   30   96   31   93   34   75

[0102]2.对朱砂叶螨的试验：

[0103]朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)，非昆虫纲，属蜘蛛纲叶螨总科，螨类害虫代表。

[0104]操作过程：称取12mg药样于100mL烧杯中，加1mL丙酮(或其它适合溶剂)。加乳化剂sorpol～560(或其它适合乳化剂)1滴，用玻璃棒充分搅拌，使其互相溶解，再加蒸馏水后，再次充分搅拌，配成200ppm的药液。将带有叶螨的植株在上述药液中浸渍5秒钟，轻轻抖动，去掉多余的药液，将植株插入带有方块玻璃盖的水培缸中，玻璃盖四周涂以羊毛脂，防止螨虫逃走。把试验置于处理室内。24或48h检查结果。部分化合物测试结果如下表3所列：

[0105]    化合物编号     对红叶螨的抑止死亡率(％)     (200ppm)   30   98   31   98   34   97