1.一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，其特征在于，包括：将化合物1、乙醛酸酯和无水硫酸钠混合均匀，通入惰性气体，加入第一溶剂，于室温下搅拌反应2～4h，旋干，得到第一产物，再将所述第一产物、铋盐、手性磷酸、添加剂、第二溶剂和烯丙基硼酸频哪醇酯混合，于室温搅拌反应，通过薄层色谱监测反应，反应结束后柱层析分离，得到手性烯丙基甘氨酸衍生物，所述手性烯丙基甘氨酸衍生物的结构通式为：
R1为H、烷基、烷氧基和卤素中的一种，R2为烷基，“＊”代表手性中心，其中，按物质的量份数计，化合物1、乙醛酸酯、铋盐、手性磷酸和烯丙基硼酸频哪醇酯的比为0.1：0.12：(0.002～0.01)：(0.002～0.01)：0.2，化合物1的结构式为乙醛酸酯的结构式为所述第一产物的结构式为所述添加剂为分子筛，所述铋盐为乙酸铋，手性磷酸的结构式为R3为3,5-Ph2C6H3，所述第二溶剂为对二甲苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲苯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物1的物质的量份数、无水硫酸钠的质量份数和第一溶剂的体积份数的比为0.1：(100～500)：(1～2)，所述物质的量份数的单位为mmol，质量份数的单位为mg，体积份数的单位为mL。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述烯丙基硼酸频哪醇酯的物质的量份数、添加剂的质量份数和第二溶剂的体积份数的比为0.2：(100～200)：1，所述物质的量份数的单位为mmol，质量份数的单位为mg，体积份数的单位为mL。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述柱层析分离采用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，按体积份数计，石油醚和乙酸乙酯的比为(10～50)：1。

技术领域
[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体来说涉及一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法。
背景技术
[0002]手性氨基酸广泛存在于人们日常生活中，是生物体有机体的重要组成部分，在生命现象中起着至关重要的作用。除了甘氨酸以外的所有氨基酸都具有手性，生命体中的氨基酸基本上都是L型氨基酸，随着生物科学的进步，对氨基酸在生物体内的重要生物机能越来越清楚。氨基酸在生物体内物质代谢调控、信息传递方面扮演重要的角色。如赖氨酸可以促进大脑发育，能促进脂肪代谢，防止细胞退化；色氨酸可以促进胃液及胰液的产生；苯丙氨酸能参与消除肾及膀胱功能的损耗等等。
[0003]其它一些手性α-氨基酸也存在许多功能，如在化妆品中常添加的一种抗氧化作用的原料L-(+)-Ergothioneine（麦角硫因）也是一种天然的L型氨基酸（D. Melville.et.al.J. Biol. Chem.1956,218, 647-651.），可以抑制紫外线引起的细胞DNA、蛋白质以及脂质损伤。除此之外，手性α-氨基酸也是许多药物的结构单元，如Etilevodopa被作为抗帕金森药物（WO 03/042136 A2.）、Reyataz是高效的抗艾滋病药物（CN 115215792 A.）（L-(+)-Ergothioneine、Etilevodopa和Reyataz的结构式如图1所示）。在有机化学中，光学活性的α-氨基酸还可以作为手性助剂。如脯氨酸作为手性诱导剂在不对称合成中应用广泛。除此之外，光学活性的α-氨基酸在生物化学、农药化学和食品添加剂中也有广泛的应用。
[0004]在化学家合成的众多非天然氨基酸中，α-烯丙基氨基酸被认为是用途最为广泛的合成砌块之一。α-烯丙基氨基酸更容易进行官能团的转化，从而获得一些其它取代类型的氨基酸衍生物，因此合成手性烯丙基取代的氨基酸引起了研究人员的很大研究兴趣。
[0005]1999年，Jørgensen小组（X Fang. et.al.J. Org. Chem.1999,64, 4844-4849.）报道了(R)-Tol-BINAP-CuPF6催化烯丙基锡试剂对亚胺酸酯的不对称烯丙基化反应，可以获得87%的收率和80%的ee值（如图2所示）。
[0006]2002年，Lectka小组（D Ferraris. et.al.J. Am. Chem. Soc.2002,124, 67-77.）使用(R)-Tol-BINAP/Cu(ClO4)2催化烯丙基硅试剂对亚胺酸酯的不对称烯丙基化反应，最高可以获得91%的收率和94%的ee值（如图3所示）。
[0007]2007年，Benaglia小组（F Colombo. et.al.Tetrahedron Lett.2007,48, 2687-2690.）研究了在手性亚胺配体存在下，AgOTf促进烯丙基三丁基锡烷与N-保护的α-亚氨基酯的催化对映选择性加成，可以以100%的产率和高达71%的对映选择性获得光学活性高烯丙胺（如图4所示）。
[0008]2011年，Mikami小组（M Kojima. et.al.Chem. Eur. J.2011,17, 13950-13953.）开发了具有金-金相互作用的troposBIPHEP-金(I)配合物催化的乙醛酸亚胺与烯丙基锡烷的对映选择性分子间碳-碳键形成的方法，可以以87%的产率和高达87%的对映选择性获得光学活性产物（如图5所示）。
[0009]2019年，Jacobsen小组（A J Bendelsmith. et.al.J. Am. Chem. Soc.2019,141, 11414-11419.）使用手性芳酰胺作为阴离子-攫取催化剂催化α-氯代甘氨酸酯与取代烯丙基硅试剂的烯丙基化反应，收率最高可达94%，ee值最高可达97%，dr值最高大于50:1。对于不同的烯丙基硅试剂，不管是β-取代还是α-烷基取代，都具有很好的适用性（如图6所示）。
[0010]上述方法虽然能取得不错的反应结果，但是需要苛刻的反应条件和复杂的催化体系，而且会产生大量的废弃物，不符合绿色化学发展的要求。对于Jørgensen小组的反应，其底物范围较为局限，而且使用的烯丙基锡试剂会产生金属废弃物。对于Lectka小组的反应，其亚胺酸酯范围仍然局限。对于Benaglia小组的反应，其使用的烯丙基三丁基锡烷会产生金属废弃物，而且其对映选择性较低并且只有一个底物。对于Mikami小组的反应，其底物范围依旧局限，而且其使用的烯丙基锡烷会产生金属废弃物。对于Jacobsen小组的反应，其反应需要在低温下反应，反应条件较为苛刻。
发明内容
[0011]针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，该方法可以高效、高选择性的制备手性烯丙基甘氨酸衍生物。
[0012]本发明的目的是通过下述技术方案予以实现的。
[0013]一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，包括：将化合物1、乙醛酸酯和无水硫酸钠混合均匀，通入惰性气体，加入第一溶剂，于室温下搅拌反应2~4h，旋干，得到第一产物，再将所述第一产物、铋盐、手性磷酸、添加剂、第二溶剂和烯丙基硼酸频哪醇酯混合，于室温搅拌反应，通过薄层色谱（TLC）监测反应，反应结束后柱层析分离，得到手性烯丙基甘氨酸衍生物，所述手性烯丙基甘氨酸衍生物的结构通式为：，R1为H、烷基、烷氧基和卤素中的一种，R2为烷基，“”代表手性中心，其中，按物质的量份数计，化合物1、乙醛酸酯、铋盐、手性磷酸和烯丙基硼酸频哪醇酯的比为0.1：0.12：（0.002~0.01）：（0.002~0.01）：0.2，化合物1的结构式为，乙醛酸酯的结构式为。
[0014]在上述技术方案中，所述第一溶剂为甲苯。
[0015]在上述技术方案中，所述第二溶剂为对二甲苯。
[0016]在上述技术方案中，所述添加剂为5Å分子筛。
[0017]在上述技术方案中，所述化合物1的物质的量份数、无水硫酸钠的质量份数和第一溶剂的体积份数的比为0.1：（100~500）：（1~2），所述物质的量份数的单位为mmol，质量份数的单位为mg，体积份数的单位为mL。
[0018]在上述技术方案中，所述烯丙基硼酸频哪醇酯的物质的量份数、添加剂的质量份数和第二溶剂的体积份数的比为0.2：（100~200）：1，所述物质的量份数的单位为mmol，质量份数的单位为mg，体积份数的单位为mL。
[0019]在上述技术方案中，所述铋盐为乙酸铋。
[0020]在上述技术方案中，所述柱层析分离采用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，按体积份数计，石油醚和乙酸乙酯的比为（10~50）：1。
[0021]在上述技术方案中，所述第一产物的结构式为。
[0022]在上述技术方案中，手性磷酸的结构式为，R3为3,5-Ph2C6H3。
[0023]针对之前报道中存在的反应条件苛刻，催化体系复杂和产生大量废弃物等问题，本发明通过铋盐/手性磷酸催化体系催化苯胺衍生物、乙醛酸酯和烯丙基硼酸频哪醇酯进行脱水串联反应，从而高效立体选择性生成手性烯丙基甘氨酸衍生物。
[0024]本发明脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法具有以下优点：
[0025]1.本发明采用化合物1（苯胺衍生物）、乙醛酸酯和烯丙基硼酸频哪醇酯作为反应底物，以铋盐和手性磷酸作为催化剂，在温和条件下即可高效合成具有高对映选择性的手性烯丙基甘氨酸衍生物。
[0026]2.本发明采用的金属催化剂铋盐是绿色金属，相比于现有技术使用的其他金属，其价格低廉而且对环境友好。
[0027]3.本发明的方法使用的原料廉价易得，化学性质稳定，生产成本低，且反应条件温和（室温），反应产率高，绿色环保，有望应用于大规模工业化生产。
[0028]4.本发明的方法为脱水串联反应不对称合成手性烯丙基甘氨酸衍生物（脱水串联烯丙基化反应），化合物1（苯胺衍生物）和乙醛酸酯先脱水生成第一产物，无需分离和外加氧化剂，第一产物继续发生不对称烯丙基化反应，从而以高的反应产率和对映选择性得到手性烯丙基甘氨酸衍生物。氧化串联烯丙基化反应需要加入氧化剂，而脱水串联烯丙基化反应直接通过脱水方式进行反应，反应更加的绿色环保。
附图说明
[0029]图1为L-(+)-Ergothioneine、Etilevodopa和Reyataz的结构式；
[0030]图2为(R)-Tol-BINAP-CuPF6催化烯丙基锡试剂对亚胺酸酯的不对称烯丙基化反应的合成路线；
[0031]图3为(R)-Tol-BINAP/Cu(ClO4)2催化烯丙基硅试剂对亚胺酸酯的不对称烯丙基化反应的合成路线；
[0032]图4为AgOTf与手性亚胺配体催化烯丙基三丁基锡烷与N-保护的α-亚氨基酯的不对称烯丙基化反应的合成路线；
[0033]图5为troposBIPHEP-金(I)配合物催化的乙醛酸亚胺与烯丙基锡烷的不对称烯丙基化反应的合成路线；
[0034]图6为手性芳酰胺作为阴离子-攫取催化剂催化α-氯代甘氨酸酯与取代烯丙基硅试剂的烯丙基化反应的合成路线；
[0035]图7为脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法的合成路线；
[0036]图8为实施例1所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁氢谱；
[0037]图9为实施例1所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁碳谱；
[0038]图10为实施例2所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁氢谱；
[0039]图11为实施例2所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁碳谱；
[0040]图12为实施例3所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁氢谱；
[0041]图13为实施例3所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁碳谱；
[0042]图14为实施例4所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁氢谱；
[0043]图15为实施例4所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁碳谱；
[0044]图16为实施例5所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁氢谱；
[0045]图17为实施例5所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁碳谱；
[0046]图18为实施例6所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁氢谱；
[0047]图19为实施例6所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁碳谱；
[0048]图20为实施例7所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁氢谱；
[0049]图21为实施例7所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁碳谱。
具体实施方式
[0050]图7为脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法的合成路线，下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
[0051]下述实施例中涉及的原料信息如下：手性磷酸购买自大赛璐药物手性技术（上海）有限公司，甲苯购买自天津渤化化学试剂公司，烯丙基硼酸频哪醇酯以及对二甲苯购买自北京百灵威科技有限公司，Bi(OAc)3（99.99%）购买自上海毕得医药科技股份有限公司，乙醛酸乙酯购买自天津希恩思生化科技有限公司，5Å分子筛购买自上海毕得医药科技股份有限公司。
[0052]下述实施例中实施例1、实施例3、实施例4、实施例6和实施例7制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的1H NMR和13C NMR是由Bruker-DPX 400核磁共振仪测得；实施例2和实施例5制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的1H NMR和13C NMR是由Bruker-DPX 600核磁共振仪测得。
[0053]高分辨质谱由赛默飞Q Exactive GC-Orbitrap MS气相色谱/四级杆静电场轨道肼组合高分辨质谱仪测得，其中，离子源为电轰击（EI）。
[0054]旋光值由美国 Rudolph 公司生产的 Autopol IV 型自动旋光仪测得。
[0055]下述实施例中旋光值以三氯甲烷为溶剂，手性烯丙基甘氨酸衍生物的浓度为1.0克每100毫升（1.0g/100ml）。
[0056]下述实施例中手性磷酸的结构式为，R3为3,5-Ph2C6H3。
实施例1
[0057]实施例1的合成路线如下（“CPA”为手性磷酸，“1a”为化合物1，“2a”为乙醛酸酯，“3a”为烯丙基硼酸频哪醇酯，“4a”为手性烯丙基甘氨酸衍生物）：
[0058]
[0059]一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，包括：在一个容积为10mL干燥的、装有磁子的Schlenk管中，依次加入化合物1（苯胺）、乙醛酸酯（乙醛酸乙酯）和无水硫酸钠，抽换氩气3次，再加入第一溶剂（甲苯），于室温下搅拌反应2h，旋干，得到第一产物，再依次加入铋盐（Bi(OAc)3）、手性磷酸、添加剂（5Å分子筛）、第二溶剂（对二甲苯）和烯丙基硼酸频哪醇酯，于室温搅拌反应，利用薄层色谱（TLC）监测（反应12h完全），进行柱层析分离（展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，V石油醚：V乙酸乙酯=10:1），得到手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-苯基-α-烯丙基甘氨酸乙酯，18.64 mg, 85%产率，对映体过量值（ee值）为93.972%），其中，按物质的量份数计，化合物1、乙醛酸酯、铋盐、手性磷酸和烯丙基硼酸频哪醇酯的比为0.1：0.12：0.002：0.002：0.2，化合物1的物质的量份数、无水硫酸钠的质量份数和第一溶剂的体积份数的比为0.1：100：1，物质的量份数的单位为mmol，质量份数的单位为mg，体积份数的单位为mL。
[0060]烯丙基硼酸频哪醇酯的物质的量份数、添加剂的质量份数和第二溶剂的体积份数的比为0.2：100：1，物质的量份数的单位为mmol，质量份数的单位为mg，体积份数的单位为mL。
[0061]如图8~9所示，实施例1制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的核磁为：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 2H),5.79 (ddt,J= 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.22 – 5.11 (m, 2H), 4.19 (q,J= 7.1 Hz,2H), 4.14 (t,J= 6.1 Hz, 1H), 2.69-2.51 (m, 2H), 1.25 (t,J= 7.1 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 173.3, 146.4, 132.9, 129.5, 119.1, 118.7, 113.9, 61.3,56.4, 37.1, 14.4。
[0062]实施例1制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的高分辨质谱为：HRMS (EI) calcdfor C13H17NO2+[M+]: 219.1254, found: 219.1253。
[0063]实施例1制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的旋光值为：。
实施例2
[0064]实施例2的合成路线如下（“CPA”为手性磷酸，“1b”为化合物1，“2a”为乙醛酸酯，“3a”为烯丙基硼酸频哪醇酯，“4b”为手性烯丙基甘氨酸衍生物）：
[0065]
[0066]一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，与实施例1中“一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法” 基本相同，区别之处仅在于：将“苯胺”替换为“4-乙基苯胺”。
[0067]如图10~11所示，实施例2制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-(4-乙基)苯基-α-烯丙基甘氨酸乙酯，16.08 mg, 65%产率, ee值为81.004%）的核磁为：1H NMR (600 MHz,CDCl3) δ 7.01 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.58 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.85-5.75 (m, 1H),5.22 - 5.11 (m, 2H), 4.19 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.11 (t,J= 6.1 Hz, 1H), 2.66-2.47 (m, 4H), 1.26 (t,J= 7.1 Hz, 3H) , 1.18 (t,J= 7.6 Hz, 3H);13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 173.6, 144.5, 134.5, 133.0, 128.7, 118.9, 113.9, 61.2, 56.6,37.2, 28.0, 16.0, 14.4。
[0068]实施例2制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的高分辨质谱为：HRMS (EI) calcdfor C15H21NO2+[M+]: 247.1567, found: 247.1569。
[0069]实施例2制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的旋光值为：。
实施例3
[0070]实施例3的合成路线如下（“CPA”为手性磷酸，“1c”为化合物1，“2a”为乙醛酸酯，“3a”为烯丙基硼酸频哪醇酯，“4c”为手性烯丙基甘氨酸衍生物）：
[0071]
[0072]一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，与实施例1中“一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法” 基本相同，区别之处仅在于：将“苯胺”替换为“4-叔丁基苯胺”。
[0073]如图12~13所示，实施例3制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-(4-叔丁基)苯基-α-烯丙基甘氨酸乙酯，14.9 mg, 54%产率, ee值为80%）的核磁为：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.20 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 5.79 (ddt,J= 17.2,10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.19 (q,J= 7.1, 2H), 4.10 (t,J= 6.1,1H), 2.67- 2.49 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 12H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4,144.0 141.3, 133.0, 126.1, 118.8, 113.4, 61.1, 56.5, 37.2, 33.9, 31.5, 14.3。
[0074]实施例3制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的高分辨质谱为：HRMS (EI) calcdfor C17H25NO2+(M+): 275.1880, found: 275.1879。
[0075]实施例3制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的旋光值为：。
实施例4
[0076]实施例4的合成路线如下（“CPA”为手性磷酸，“1d”为化合物1，“2a”为乙醛酸酯，“3a”为烯丙基硼酸频哪醇酯，“4d”为手性烯丙基甘氨酸衍生物）：
[0077]
[0078]一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，与实施例1中“一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法” 基本相同，区别之处仅在于：将“苯胺”替换为“4-氯苯胺”。
[0079]如图14~15所示，实施例4制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-(4-氯苯基)-α-烯丙基甘氨酸乙酯，12.7 mg, 50%产率, ee值为74%）的核磁为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.12 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 5.77 (ddt,J= 18.6, 9.6, 7.2Hz, 1H), 5.20-5.11 (m, 2H), 4.19 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 4.08 (t,J= 6.0 Hz, 1H),2.69-2.42 (m, 2H), 1.25 (t,J= 7.1 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.9,145.0, 132.5, 129.2, 123.1, 119.2, 114.8, 61.3, 56.2, 36.8, 14.3。
[0080]实施例4制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的高分辨质谱为：HRMS (EI) calcdfor C13H16ClNO2+(M+): 253.0864, found: 253.0862。
[0081]实施例4制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的旋光值为：。
实施例5
[0082]实施例5的合成路线如下（“CPA”为手性磷酸，“1f”为化合物1，“2a”为乙醛酸酯，“3a”为烯丙基硼酸频哪醇酯，“4e”为手性烯丙基甘氨酸衍生物）：
[0083]一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，与实施例1中“一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法” 基本相同，区别之处仅在于：将“苯胺”替换为“4-甲氧基苯胺”。
[0084]如图16~17所示，实施例5制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-(4-甲氧基)苯基-α-烯丙基甘氨酸乙酯，16.08 mg, 50%产率, ee值为89%）的核磁为：1H NMR (600 MHz,CDCl3) δ 6.76 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.85-5.75 (m, 1H),5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.18 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 4.05 (t,J= 6.2 Hz, 1H), 3.73 (s,3H), 2.62 – 2.51 (m, 3H) , 1.24 (t,J= 7.2 Hz, 3H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ173.7, 152.9, 140.8, 133.1, 118.9, 115.3, 115.0, 61.2, 57.3, 55.8, 37.3,14.4。
[0085]实施例5制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的高分辨质谱为：HRMS (EI) calcdfor C14H19NO3+(M+): 249.1359, found: 249.1356。
[0086]实施例5制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的旋光值为：。
实施例6
[0087]实施例6的合成路线如下（“CPA”为手性磷酸，“1g”为化合物1，“2a”为乙醛酸酯，“3a”为烯丙基硼酸频哪醇酯，“4f”为手性烯丙基甘氨酸衍生物）：
[0088]
[0089]一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，与实施例1中“一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法” 基本相同，区别之处仅在于：将“苯胺”替换为“3-甲基苯胺”。
[0090]如图18~19所示，实施例6制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-(3-甲基)苯基-α-烯丙基甘氨酸乙酯，16.3 mg, 70%产率, ee值为88%）的核磁为：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.08 (td,J= 7.7, 6.1 Hz, 2H), 6.69 (td,J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 8.0Hz, 1H), 5.81 (ddt,J= 17.3, 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.23-5.12 (m, 2H), 4.25-4.14(m, 3H), 2.72- 2.55 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.26 (t,J= 7.1 Hz, 3H).13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 173.4, 144.4, 132.9, 130.4, 127.1, 122.9, 118.9, 118.1, 110.7,61.2, 56.1, 37.0, 17.4, 14.3。
[0091]实施例6制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的高分辨质谱为：HRMS (EI) calcdfor C14H19NO2+(M+): 233.1410, found: 233.1410。
[0092]实施例6制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的旋光值为：。
实施例7
[0093]实施例7的合成路线如下（“CPA”为手性磷酸，“1h”为化合物1，“2a”为乙醛酸酯，“3a”为烯丙基硼酸频哪醇酯，“4g”为手性烯丙基甘氨酸衍生物）：
[0094]
[0095]一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法，与实施例1中“一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法” 基本相同，区别之处仅在于：将“苯胺”替换为“3-叔丁基苯胺”。
[0096]如图20~21所示，实施例7制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-(3-叔丁基)苯基-α-烯丙基甘氨酸乙酯，17.1 mg, 62%产率, ee值为85%）的核磁为：1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.11 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd,J= 7.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.67 (t,J= 2.1 Hz, 1H), 6.44 (ddd,J= 7.9, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (ddt,J= 17.2, 10.2,7.2 Hz, 1H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.19 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.14 (t,J= 6.1 Hz,1H), 2.68- 2.51 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 12H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5,152.4, 146.2, 132.9, 128.9, 118.9, 115.8, 111.3, 110.4, 61.1, 56.3, 37.2,34.6, 31.3, 14.3。
[0097]实施例7制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的高分辨质谱为：HRMS (EI) calcdfor C17H25NO2+(M+): 275.1880, found: 275.1881。
[0098]实施例7制备所得手性烯丙基甘氨酸衍生物的旋光值为：。
对比例1
[0099]一种实验方法，与实施例1中“一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法” 基本相同，区别之处仅在于：对比例1未加入铋盐（Bi(OAc)3）。对比例1无法得到手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-苯基-α-烯丙基甘氨酸乙酯）。
对比例2
[0100]一种实验方法，与实施例1中“一种脱水串联反应合成手性烯丙基甘氨酸衍生物的方法” 基本相同，区别之处仅在于：对比例2未加入手性磷酸（CPA）。对比例2无法得到手性烯丙基甘氨酸衍生物（N-苯基-α-烯丙基甘氨酸乙酯）。
[0101]以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。