1.一种小分子糖基化四价铂化合物，其特征在于：小分子糖基化四价铂化合物的结构通式为： 其中，R1为环己烷、金刚烷中的一种，R2为葡萄糖、甘露糖中的一种。 2.权利要求1所述的小分子糖基化四价铂化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： (1)将顺铂溶于蒸馏水，加热搅拌后再向反应体系中滴加双氧水，滴加完毕后继续加热搅拌，降至室温后，置于冰箱结晶，然后吸出上层澄清的溶液，向反应瓶中加入蒸馏水，加热搅拌后，再次置于冰箱结晶，弃去上清液，干燥结晶物得到氧代顺铂； (2)将步骤(1)中得到的氧代顺铂溶于无水DMSO中，加入酸酐后进行搅拌，过滤除去黄色不溶物，将DMSO浓缩，向浓缩物中加入有机溶剂，析出黄色固体，离心弃掉上清液，得到通式为B的化合物； (3)N2保护下，将通式为C的化合物溶于无水DMF中，加入TBTU和Et3N形成混合物，室温搅拌后，分批加入通式为B的化合物，室温避光反应，浓缩旋干有机溶剂，浓缩物经柱层析纯化得到通式为D的化合物； (4)将通式为D的化合物溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温下反应原料消耗完毕，浓缩有机溶剂，然后向浓缩物中加入乙醚，析出淡黄色沉淀，离心，沉淀经干燥后得到通式为A的化合物； 小分子糖基化四价铂化合物的合成流程如下 其中R3为全BOC保护的葡萄糖或甘露糖。 3.根据权利要求2所述的小分子糖基化四价铂化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中混合物每次搅拌时间为4-5小时，加热温度为60-70℃，结晶条件为置于4℃冰箱，结晶24小时以上； 步骤(2)中的反应加入对应酸酐后在无水DMSO中的搅拌时间为24h以上，有机溶剂为乙醚或石油醚； 步骤(3)中的混合物的搅拌时间为24小时以上； 步骤(4)中的通式为D的化合物在三氟乙酸二氯甲烷溶液中反应时间为1-6小时； 通式为C的化合物与TBTU、三乙胺、通式为B的化合物的摩尔投料比为1：(1-3)：(1-3)：(1-3)，三氟乙酸的二氯甲烷溶液的浓度为5％-30％。 4.根据权利要求3所述的小分子糖基化四价铂化合物的制备方法，其特征在于：通式为C的化合物与TBTU、三乙胺、通式为B的化合物的摩尔投料比为1：1.5：1.5：1.5，三氟乙酸的二氯甲烷溶液的浓度为10％。 5.由权利要求2-4任意一项所述的小分子糖基化四价铂化合物制备纳米粒的方法：其特征在于：将制备得到的小分子糖基化四价铂化合物完全溶解于有机溶剂中，将水加入该有机溶剂中，然后完全去除有机溶剂，即得到顺铂糖基化小分子的纳米颗粒水溶液； 所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环中的任意一种或多种，水加入有机溶剂的方法为一次性或逐滴加入，去除有机溶剂的方法为减压蒸发或常压挥发。 6.根据权利要求5所述的小分子糖基化四价铂化合物制备纳米粒的方法，其特征在于：所述纳米粒呈球形且表面光滑完整，纳米粒的粒径为50-200纳米。 7.根据权利要求5所述小分子糖基化四价铂化合物制备纳米粒的方法：其特征在于：顺铂在纳米颗粒水溶液中的浓度为0-10wt％，有机溶剂在纳米颗粒水溶液中的体积分数为10v％-50v％。 8.权利要求1所述的小分子糖基化四价铂化合物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于：药物包含糖基化四价铂类化合物以及药学上可接受的载体，载体为纳米粒；药物给药剂型为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。 9.根据权利要求8所述的小分子糖基化四价铂化合物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于：纳米粒为脂质体。 10.根据权利要求8所述的小分子糖基化四价铂化合物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于：纳米粒为微囊、微球的一种。 11.权利要求1所述的小分子糖基化四价铂化合物和权利要求5所述的小分子糖基化四价铂纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：可用于制备抗宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌药物。

技术领域 [0001]本发明属于化学合成和材料科学领域，尤其是涉及一种小分子糖基化四价铂类抗肿瘤化合物制备纳米粒的方法。 背景技术 [0002]癌症是严重威胁人类健康的疾病，化疗、放疗和外科手术通常用于癌症的治疗。20世纪60年代美国科学家在一次偶然的实验中，首次发现了顺铂(Cisplatin，DDP)的抗肿瘤活性，掀起了该类药物在抗肿瘤实验研究和临床应用的序幕。铂类化疗药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂被广泛应用于卵巢癌、结直肠癌、肺癌等的治疗。然而，这些已应用于临床的铂类抗肿瘤药物溶解性差，耐药性和剂量限制毒性等的副作用极大地限制了其临床应用。 [0003]通过对DDP等经典二价铂类药物的研究发现，二价铂配合物具有cis-[PtL2X2]的通式，其中L为载体基团，如氨或氮，X为离去基团，如卤素离子、硫酸根和羧酸盐等。而由于相同的作用机制，大多数具有这种结构的DDP类似物都会和DDP产生不同程度的交叉耐药性，这种耐药性极大地影响了该类药物的研发。 [0004]四价铂化合物有希望发展成为新一代铂类抗癌药物。四价铂是二价铂的氧化态化合物，是新型铂类抗肿瘤新药研究开发的热点领域，大部分二价铂配合物都可以经H2O2、Br2、Cl2等氧化剂氧化成四价铂配合物，四价铂配合物的一般结构式cis，cis，trans-[Pt(Am)2X2Y2]。其中“X”是离去基团，“Am”含有氨基，而“Y”是轴向配体。这些四价铂配合物的配体采用六配位的八面体构型，降低了反应活性。由于其特殊的化学稳定性，与顺铂相比，Pt(IV)化合物具有更强的抗还原剂失活能力。 [0005]为了达到在肿瘤组织中优先积累药物的目的，在癌症治疗中特别设计了纳米颗粒，以物理包裹或共价连接的方式输送化疗药物。为了提高生物相容性、降低毒性且最大限度地发挥药效，各种纳米材料(有机、无机和杂化)已被应用于铂类药物的选择性给药。到目前为止，关于纳米系统包裹铂类药物的研究报道不计其数，但进入临床阶段的纳米药物寥寥无几。其中一个原因是Pt(IV)前体药复杂的结构。此外，过于复杂的制备路线仍然是大规模生产此类纳米颗粒的挑战。因此，设计结构简单且合理的Pt(IV)前药，并且可以稳定地掺入到纳米载体中是我们关注的焦点。 [0006]多种材料均可通过纳米沉淀法制备纳米颗粒，纳米沉淀法是通过控制溶质溶液与非溶剂的混合制备纳米颗粒,反应快速,适用于多种纳米颗粒的制备。近年来纳米沉淀法领域应用广泛，已取得了大量的研究进展。 [0007]因此，我们选择了一系列脱保护单功能糖基化四价铂类配合物，将它们通过纳米沉淀法制备成纳米颗粒，以期提高它们的药物输送能力，从而获得较裸露小分子更强的抗肿瘤能力。 发明内容 [0008]有鉴于此，本发明旨在提出一种小分子糖基化四价铂类抗肿瘤化合物制备纳米粒的方法，将单功能糖基化顺铂配合物制成纳米颗粒以期使该系列化合物获得更强的向肿瘤细胞输送的能力，提高了药物的抗肿瘤活性，降低了对正常细胞的细胞毒性，减小给药量，从而达到应用于临床的潜力。 [0009]为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的： [0010]一种小分子糖基化四价铂化合物，小分子糖基化四价铂化合物的结构通式为： [0011] [0012]其中，R1为环己烷、金刚烷中的一种，R2为葡萄糖、甘露糖中的一种。 [0013]进一步的，小分子糖基化四价铂化合物为A1-A4中的一种： [0014] [0015]本发明的第二个目的在于提供了小分子糖基化四价铂化合物的制备方法，包括如下步骤： [0016](1)将顺铂溶于蒸馏水，加热搅拌后再向反应体系中滴加双氧水，滴加完毕后继续加热搅拌，降至室温后，置于冰箱结晶，然后吸出上层澄清的溶液，向反应瓶中加入蒸馏水，加热搅拌后，再次置于冰箱结晶，弃去上清液，干燥结晶物得到黄色固体氧代顺铂。 [0017](2)将步骤(1)中得到的氧代顺铂溶于无水DMSO中，加入酸酐后进行搅拌，过滤除去黄色不溶物，将DMSO浓缩，向浓缩物中加入乙醚，析出黄色固体，离心弃掉上清液，得到通式为B的化合物。 [0018](3)N2保护下，将通式为C的化合物溶于无水DMF中，加入TBTU和Et3N。室温搅拌后，分批加入通式为B的化合物，室温避光反应，浓缩旋干有机溶剂，浓缩物经柱层析纯化得到通式为D的化合物。 [0019](4)将通式为D的化合物溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温下反应，TLC监测原料消耗完毕，浓缩有机溶剂，然后向浓缩物中加入乙醚，析出淡黄色沉淀，离心，沉淀经干燥后得到通式为A的化合物。 [0020]小分子糖基化四价铂化合物的合成流程如下 [0021] [0022]其中R3为全BOC保护的葡萄糖或甘露糖。 [0023]进一步的，步骤(1)中混合物每次搅拌时间为4小时，加热温度为60℃，结晶条件为置于4℃冰箱24小时以上； [0024]步骤(2)中的混合物在无水DMSO中的搅拌时间为24h以上，有机溶剂为乙醚或石油醚； [0025]步骤(3)中的混合物的搅拌时间为24小时以上； [0026]步骤(4)中的通式为D的化合物在三氟乙酸二氯甲烷溶液中的反应时间为1-6小时。 [0027]通式为B的化合物与酸酐的摩尔投料比为1：(1-3)，通式为C的化合物与TBTU、三乙胺、通式为B的化合物的摩尔投料比为1：(1-3)：(1-3)：(1-3)，三氟乙酸的二氯甲烷溶液的浓度为5％-30％； [0028]作为优选的，通式为B的化合物与酸酐的摩尔投料比为1：1.5，通式为C的化合物与TBTU、三乙胺、通式为B的化合物的摩尔投料比为1：1.5：1.5：1.5，三氟乙酸的二氯甲烷溶液的浓度为10％。 [0029]本发明的第三个目的是提供了小分子糖基化四价铂化合物制备纳米粒的方法：将小分子糖基化四价铂化合物完全溶解于有机溶剂中，再将水加入该有机溶剂中，然后完全去除有机溶剂，即得到顺铂糖基化小分子的纳米颗粒水溶液。 [0030]进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环中的任意一种或多种，水加入有机溶剂的方法为一次性或逐滴加入，去除有机溶剂的方法为减压蒸发或常压挥发。 [0031]进一步的，所述纳米粒呈球形且表面光滑完整，纳米粒的粒径为50-200纳米。 [0032]进一步的，顺铂在纳米颗粒水溶液中的浓度为0-10wt％,，有机溶剂在纳米颗粒水溶液中的体积分数为10v％-50v％。 [0033]本发明的第四个目的是提供小分子糖基化四价铂化合物在肿瘤治疗药物中的应用，药物包含糖基化四价铂类化合物以及药学上可接受的载体，载体为微囊、微球、纳米粒或脂质体中的一种； [0034]药物给药剂型为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂； [0035]优选的，药物给药剂型为大输液和小针。 [0036]本发明的第五个目的是提供了小分子糖基化四价铂化合物和小分子糖基化四价铂纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用，可用于制备抗宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌药物。 [0037]相对于现有技术，本发明的有益效果为： [0038]1、本发明将糖基基团引入顺铂母核，设计合成了一系列新型糖基化修饰顺铂类化合物，并将小分子化合物制成纳米粒子，纳米粒子具有较好的药物输送能力，提高了药物对肿瘤细胞的靶向性，提高生物利用度，降低对正常细胞的毒副作用；改善了铂类药物的水溶性，改善了酯水分配系数，提高了肿瘤细胞对药物的摄入量； [0039]2、本发明通过将小分子药物聚合，裸露出更多羟基，提高药物水溶性和稳定性，影响了小分子配合物的活性； [0040]3、本发明提高了药物的抗癌、抗肿瘤能力，可获得多种肿瘤有效的先导分子，为解决传统二价铂类抗肿瘤药物存在的缺陷提供新的候选药物分子，也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径，为四价铂纳米类药物的研发提供新的思路。 附图说明 [0041]构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中： [0042]图1为本发明实施例所述的纳米颗粒NA1的外貌图； [0043]图2为本发明实施例所述的化合物A1的1H-NMR谱； [0044]图3为本发明实施例所述的化合物A1的13C-NMR谱； [0045]图4为本发明实施例所述的化合物A1的质谱； [0046]图5为本发明实施例所述的化合物A2的1H-NMR谱； [0047]图6为本发明实施例所述的化合物A2的13C-NMR谱； [0048]图7为本发明实施例所述的化合物A2的质谱； [0049]图8为本发明实施例所述的化合物A3的1H-NMR谱； [0050]图9为本发明实施例所述的化合物A3的13C-NMR谱； [0051]图10为本发明实施例所述的化合物A4的1H-NMR谱。 具体实施方式 [0052]除非另外说明，本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义，为了便于理解本发明，将本文中使用的一些术语进行了下述定义。 [0053]在说明书和权利要求书中使用的，单数型“一个”和“这个”包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语“(一个)细胞”包括复数的细胞，包括其混合物。 [0054]所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度，包括范围，都是近似值。同时也要了解，虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解，虽然不总是明确的叙述，本文中描述的试剂仅仅是示例，其等价物是本领域已知的。 [0055]除了特别说明，本文中提及的各种试剂均来自市售满足实验要求的高纯度试剂。 [0056]实施例一：通式B所示化合物的合成 [0057]1.氧代铂的合成 [0058] [0059]将5g顺铂溶于150mL蒸馏水中，在60℃下搅拌。用恒压滴液漏斗向反应体系中缓慢滴加250mL双氧水，滴加完毕后继续在60℃下搅拌4小时。降至室温后，置于4度冰箱结晶24小时，然后小心吸出上层澄清的溶液，向反应瓶中加入300mL蒸馏水，60℃搅拌4小时后，再次置于4度冰箱结晶24小时。弃去上清液，干燥结晶物得到黄色固体氧代铂(4.6g，82％)。 [0060]2.化合物B1的合成 [0061] [0062]将氧代铂(100mg，0.3mmol)溶于20mL无水DMSO中，加入2-环己基乙酸酐(119.9mg，0.45mmol)，室温搅拌24小时以上。过滤除去黄色不溶物，用油泵在60℃水浴中将DMSO浓缩至2mL左右。向浓缩物中加入200mL乙醚，析出大量黄色固体。离心弃掉上清液，得到黄色固体B1(126.8mg，90.7％)。 [0063]3.化合物B2的合成 [0064] [0065]化合物B2的合成参见化合物B1。 [0066]实施例二：通式C所示化合物的合成 [0067]1.3-((2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5-三((叔丁氧羰基)氧基)-6-((叔丁氧羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酸(化合物6)的合成 [0068] [0069]将10g葡萄糖溶于50mL乙酸酐中，冰浴下滴加1mL的高氯酸，撤掉冰浴后继续搅拌。当反应溶液变为澄清状态时即视为反应完毕，旋干乙酸酐，用饱和NaHCO3溶液将乙酸充分的萃取干净后，有机相用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪将有机溶剂旋干后，浓缩物用油泵继续浓缩30分钟左右，既可直接用于下一步反应。 [0070]将全乙酰化的葡萄糖(化合物1)(10g,25.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入DMAPA(16.1mL,128mmol)后，室温反应5小时。TLC监测原料消耗完毕后，冰浴条件下加入三氯乙腈(25.7g，256mmol)，DBU(0.8mL，5.1mmol)。室温反应1小时后，加入二氯甲烷稀释反应液，用2M的盐酸溶液萃取，将DMAPA充分除去。有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，粗产物经柱层析纯化得到白色固体化合物2(9.7g，77％)。 [0071]1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.52(d,J＝3.3Hz,1H),5.57–5.47(m,1H),5.20– [0072]5.03(m,2H),4.28–4.13(m,2H),4.13–4.05(m,1H),2.03(d,J＝1.1Hz,3H),2.01(d,J＝1.1Hz,3H),1.99(d,J＝1.1Hz,3H),1.97(d,J＝1.0Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.56,170.01,169.86,169.52,160.79,92.95,70.06,69.91,69.76,67.84,61.43,20.69,20.61,20.46. [0073]称取5g预活化完毕的分子筛置于100mL两口瓶中，抽真空，然后用烤瓶器烘烤分子筛5分钟左右，放置室温后再次烘烤分子筛5分钟，重复烘烤三次。放置室温后，将糖基化供体化合物2(5g，10.1mmol)溶于50mL无水二氯甲烷中，加入到上述两口瓶中。然后加入糖基化受体3-丁烯-1-醇(2.88g，40mmol)，室温充分搅拌5分钟后，将反应体系冷却至-78℃后继续搅拌30分钟，然后滴加TMSOTf(1.1g，5mmol)。缓慢升至室温搅拌过夜。用硅藻土过滤除掉白色不溶物，将母液旋干后经柱层析纯化得到白色固体化合物3(3g，74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.80–5.57(m,1H),5.16(t,J＝9.5Hz,1H),5.09–4.84(m,4H),4.47(d,J＝7.8Hz,1H),4.22(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),4.09(d,J＝12.1Hz,1H),3.88(dd,J＝15.6,6.4Hz,1H),3.65(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),3.49(dd,J＝15.8,7.2Hz,1H),2.38–2.22(d,J＝1.6Hz,2H),2.11– [0074]1.91(m,12H). [0075]将化合物3(2.8g，6.96mmol)溶于适量甲醇中，加入200-300mg甲醇钠，室温反应10分钟左右，TLC监测原料消耗完毕后，用IR120H+阳离子交换树脂调pH至中性，过滤除去树脂，旋干母液得到白色固体化合物4。然后将化合物4溶于120mL乙腈中，0℃下加入Boc酸酐(15.3g，70mmol)，DMAP(85mg，0.7mmol)和三乙胺(7.1g，70mmol)。升至室温搅拌48小时。浓缩除去有机溶剂，粗产物经柱层析纯化得到白色固体化合物5(3.58g，81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.75(m,1H),5.23–4.87(m,3H),4.76(dt,J＝17.4,9.0Hz,2H),4.49(d,J＝7.5Hz,1H),4.28(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),4.11(d,J＝11.7Hz,1H),3.99–3.80(m,1H),3.80–3.61(m,1H),3.51(q,J＝7.4Hz,1H),2.30(d,J＝6.4Hz,2H),1.51– [0076]1.35(m,36H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ153.11,152.71,152.43,152.37,151.97,151.91,151.44,134.49,116.69,100.70,83.21,82.68,82.47,75.46,74.10,71.74,71.54,69.45,64.90,33.90,27.74,27.69,27.66,27.62. [0077]将化合物5(3g，4.7mmol)溶于30mL乙腈、30mL四氯化碳和42mL蒸馏水的混合溶剂中，加入高碘酸钠(10.1g，47mmol)、三氯化铑(8.4mg，0.04mmol)后室温反应4个小时。然后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，粗产物经柱层析纯化得到白色固体化合物6(2.18g，71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.96(d,J＝7.4Hz,1H),4.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),4.26(s,1H),4.20-4.01(m,2H),3.83(d,J＝5.3Hz,1H),3.72(s,1H),2.62(s,2H),1.53(m,36H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ176.18,153.09,152.66,152.39,152.31,151.96,151.93,100.92,83.21,82.78,82.68,82.58,75.39,73.93,71.81,71.42,65.18,64.75,34.72,27.72,27.68,27.61,27.59,27.53. [0078]2.3-((2R，3S，4S，5R，6R)-3,4,5-三((叔丁氧羰基)氧基)-6-((叔丁氧羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酸(化合物12)的合成 [0079] [0080]化合物12的合成参见化合物6。 [0081]化合物8：白色固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.52(d,J＝3.3Hz,1H),5.57–5.47(m,1H),5.20–5.03(m,2H),4.28–4.13(m,2H),4.13–4.05(m,1H),2.03(d,J＝1.1Hz,3H),2.01(d,J＝1.1Hz,3H),1.99(d,J＝1.1Hz,3H),1.97(d,J＝1.0Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.56,170.01,169.86,169.52,160.79,92.95,70.06,69.91,69.76,67.84,61.43,20.69,20.61,20.46. [0082]化合物9：白色固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.82–5.71(m,1H),5.32–5.19(m,3H),5.11–5.00(m,2H),4.79(d,J＝1.3Hz,1H),4.24(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),4.07(dd,J＝12.2,2.3Hz,1H),3.98–3.94(m,1H),3.69(dt,J＝9.6,6.9Hz,1H),3.50(dt,J＝9.6,6.6Hz,1H),2.34(q,J＝6.7Hz,2H),2.12(s,3H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.67,170.10,169.92,169.80,134.42,117.21,97.63,69.73,69.15,68.58,67.83,66.29,62.56,33.77,20.94,20.77,20.75,20.73. [0083]化合物11：白色固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.80–5.70(m,1H),5.11–4.99(m,5H),4.84(d,J＝1.2Hz,1H),4.24(dd,J＝11.8,6.0Hz,1H),4.18–4.07(m,1H),4.00–3.92(m,1H),3.69(dt,J＝9.5,6.9Hz,1H),3.48(dt,J＝9.6,6.6Hz,1H),2.30(q,J＝6.7Hz,2H),1.56–1.36(m,36H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ153.31,152.88,152.33,134.53,117.10,97.50,83.05,82.88,82.59,82.21,72.04,71.72,69.48,68.61,67.70,65.38,33.80,27.95,27.81,27.77,27.75. [0084]化合物12：白色固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.96(d,J＝7.4Hz,1H),4.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),4.26(s,1H),4.20-4.01(m,2H),3.83(d,J＝5.3Hz,1H),3.72(s,1H),2.62(s,2H),1.53(m,36H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ176.18,153.09,152.66,152.39,152.31,151.96,151.93,100.92,83.21,82.78,82.68,82.58,75.39,73.93,71.81,71.42,65.18,64.75,34.72,27.72,27.68,27.61,27.59,27.53. [0085]实施例三：通式A所示化合物的合成 [0086]1.化合物A1的合成 [0087] [0088]在氮气保护下，将化合物6(200mg，0.31mmol)溶于5mL无水DMF中，加入TBTU(147.6mg，0.46mmol)，Et3N(46.5mg，0.46mmol)。室温搅拌30分钟后，分批加入化合物B1(214.4mg，0.47mmol)。室温避光反应24小时后，浓缩旋干有机溶剂，浓缩物经柱层析纯化得到淡黄色固体化合物13(203.3mg，60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.08(t,J＝9.7Hz,1H),4.89–4.75(m,2H),4.59(dd,J＝9.7,8.1Hz,1H),4.28(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),4.10(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),4.04–3.98(m,1H),3.94–3.83(m,1H),3.81–3.71(m,1H),2.52(t,J＝5.2Hz,2H),2.23(tt,J＝14.5,7.4Hz,2H),1.48–1.35(m,46H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.33,180.45,152.83,152.61,151.99,151.70,101.04,83.98,83.23,82.90,82.69,75.11,74.81,71.60,70.58,67.40,63.98,60.42,43.99,36.69,35.57,33.04,33.00,31.60,27.73,27.69,27.60,26.20,26.05. [0089]将化合物13(185mg，0.17mmol)溶于10％的三氟乙酸二氯甲烷溶液中(1mLTFA：9mLDCM)，室温下反应2小时后，TLC监测原料消耗完毕，浓缩旋干有机溶剂，浓缩物继续用油泵抽30分钟。然后向浓缩物中加入200mL乙醚，析出大量淡黄色沉淀，离心，弃掉上清液，沉淀经干燥后得到淡黄色固体化合物A1(66.0mg，56.1％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.49(d,J＝7.8Hz,1H),4.07(dt,J＝9.9,5.0Hz,1H),3.89(d,J＝11.9Hz,2H),3.70(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),3.45(t,J＝8.5Hz,1H),3.37(s,1H),3.30(d,J＝9.7Hz,1H),3.19(t,J＝8.5Hz,1H),2.67(dd,J＝12.5,7.0Hz,2H),2.24(d,J＝6.6Hz,2H),1.75(dd,J＝34.7,13.2Hz,5H),1.23(ddd,J＝18.1,17.6,8.2Hz,3H),0.98(q,J＝11.7Hz,2H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ183.81,181.57,104.50,77.80,75.13,71.53,67.75,62.52,45.06,37.96,36.83,34.15,34.09,27.36,27.25.HRMS:calcdforC17H34Cl2N2O10Pt(M+H)+,692.1238；found,692.1295. [0090]2.化合物A2-A4的合成 [0091]化合物A2-A10的合成步骤参照化合物A1的合成步骤。 [0092]化合物A2：淡黄色固体：1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.38(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(dt,J＝10.3,5.2Hz,1H),3.83–3.72(m,2H),3.58(dd,J＝11.9,4.8Hz,1H),3.34(t,J＝8.6Hz,1H),3.25(s,1H),3.18(d,J＝9.7Hz,1H),3.07(t,J＝8.5Hz,1H),2.62–2.47(m,2H),1.96(s,2H),1.84(s,3H),1.71– [0093]1.44(m,12H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ182.86,181.61,104.55,77.84,75.17,71.56,67.79,62.54,52.18,43.47,38.00,37.93,34.05,30.22.HRMS:calcdforC21H38Cl2N2O10Pt(M+H)+,744.1551；found,744.1617. [0094]化合物A3：淡黄色固体：1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.73(s,1H),3.91–3.82(m,1H),3.60(ddd,J＝32.6,23.2,7.5Hz,8H),3.21(s,1H),2.55(t,J＝5.6Hz,2H),1.96(s,2H),1.84(s,2H),1.59(d,J＝6.2Hz,12H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ181.49,180.30,100.31,73.11,71.13,70.66,67.21,64.00,61.42,50.78,42.10,36.56,36.14,32.67,28.85. [0095]化合物A4：淡黄色固体：1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.79(s,1H),3.93(d,J＝7.6Hz,1H),3.79–3.59(m,9H),3.28(s,2H),2.62(s,2H),2.19(d,J＝6.3Hz,3H),1.75–1.65(m,5H),1.25(d,J＝12.2Hz,3H),0.93(d,J＝11.7Hz,2H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ182.45,180.25,100.29,73.09,71.11,70.65,67.19,63.97,61.38,43.69,36.11,35.48,32.81,26.01,25.91. [0096]实施例四：纳米粒的制备方法 [0097]化合物A1的纳米颗粒NA1的制备 [0098]将化合物A1完全溶解于与水互溶的有机溶剂(包括：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环等)，将水溶液一次性或逐滴加入该有机溶剂，然后通过减压蒸发或常压挥发完全去除有机溶剂，即得到化合物A1的纳米颗粒水溶液。 [0099]在扫描电子显微镜下观察纳米粒的形态，如图1所示，可以看出纳米粒表面光滑完整，颗粒呈球形。用动态光散射测试纳米粒的粒径为50-200纳米。 [0100]化合物A2-A4的纳米颗粒NA2-NA4的制备参见纳米颗粒NA1； [0101]化合物A2-A4的纳米颗粒的制备参见化合物A1的纳米颗粒的制备。 [0102]实施例2：细胞体外毒性试验 [0103]表1：化合物A1-A4及其制备的四种纳米颗粒与顺铂对5种人癌细胞株的细胞毒性作用 [0104] [0105]说明：RF:抗性因子＝IC50(A549R)/IC50(A549). [0106]SI:选择性指数＝IC50(LO2)/IC50(HepG-2). [0107]使用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化铵)比色法测定48小时的IC50，所有化合物均在同一批次进行实验，测定了所得化合物A1-A4及其制备的纳米颗粒和顺铂共9种化合物对人肺癌细胞系(A549)、顺铂耐药人肺癌细胞系(A549R)、人卵巢腺癌细胞系(SKOV3)、人肝癌细胞系(HepG-2)、人乳腺癌细胞系(MCF-7)和人正常肝细胞系(LO2)的细胞毒作用。将细胞接种于96孔板中，于37℃，5％CO2及100μL完全培养基中孵育24h，然后加入含不同浓度药物的100μL新配制培养基，继续孵育48h，避光下加入MTT(5mg/mL，20μL)孵育4h，将96孔板中的培养基轻轻倒出以去掉培养基，加入150μL二甲基亚砜(DMSO)。于570nm处用酶标仪测量吸光度，用GraphPadPrism计算IC50值。 [0108]如表1所示，与参比药物顺铂相比，使用四种小分子合成的纳米颗粒表现出较好的广谱和相当或更好的抗肿瘤活性。小分子A1、A2、A3对A549R细胞有较顺铂更高的细胞毒性，且四种小分子均对正常细胞LO2有较高的安全性。值得注意的是，将小分子化合物制成纳米颗粒后，相较于小分子药物，对5种癌细胞的抗肿瘤能力均有显著提升。尤其对于MCF-7细胞，四种小分子药物对其并没有抑制作用，而对应的纳米颗粒均表现出对MCF-7极高的抗肿瘤活性(IC50＝0.17-0.43μM)，纳米颗粒对MCF-7的抗肿瘤活性为顺铂的40倍以上。对于HepG-2、SKOV3和A549R细胞，NA3的抗癌活性稍逊于NA1、NA2和NA4(IC50＝5.91-9.48μM)，但NA3和NA4对正常细胞LO2的细胞毒性(IC50＝52.91-58.11μM)明显低于NA1、NA2和顺铂。该结果表明，将小分子糖基化四价铂类抗肿瘤配合物制成纳米颗粒有望成为兼具抗癌活性和安全性的广谱抗肿瘤药物的先导化合物。 [0109]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。