A hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate and a preparation method therefor and use thereof. The hydrate is a crystal form D, is high in crystallinity, smooth in particle surface, free of coalescence, high in bulk density and good in flowability, and has good stability and good reproducibility. The preparation method comprises: under a stirring action, adding dimethylamine micheliolide and fumaric acid into a mixed solvent system having a constant temperature of 30°C-70°C for reaction crystallization; and filtering after the reaction is finished, and drying filtered solid at normal pressure to obtain the crystal form D of the dimethylaminomicheliolide fumarate. The preparation method is simple, the product yield is high, and the preparation method is appliable to later preparation of patent medicines and is conducive to large-scale production.
AMENDED CLAIMS UNDER ARTICLE 19
1. A hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate, characterized in that, the hydrate is in a crystalline form D, the molar ratio of dimethylaminomicheliolide fumarate to water is 1:1, and the hydrate has a molecular formula of C17H27NO3C4H4O4H2O; a thermogravimetric analysis shows a weight loss of 3.97%-4.22% before decomposition; a differential scanning calorimetry pattern shows a dehydration endothermic peak at 75±5 °C and a characteristic melting peak at 148±5 °C.
2. The hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate according to claim 1, characterized in that, the hydrate has characteristic peaks at 20 angles of 7.8±0.2°, ll.l±0.2°, 11.4±0.2°, 12.6±0.2°, 12.9±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 17.0±0.2°, 18.7±0.2°, 19.7±0.2°, 20.6±0.2°, 21.0±0.2°, 22.5±0.2°, 23.7±0.2°, 24.3±0.2°, 25.5±0.2° and 26.2±0.2° in an X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation, wherein the peak at 7.8±0.2° is an initial peak; the characteristic peak at 20.6±0.2° has a relative intensity of 100%; the crystalline form D is in an orthorhombic crystal system and has a space group of P2\2\2\, a cell parameter of a = 8.8346(18) A, b = 14.796(3) A, c= 16.385(3) A, a = 90°, 0 = 90°, and y = 90°; and a cell volume of 2141.8(8) A3.
3. The hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate according to claim 1, characterized in that, the hydrate also has characteristic peaks at 20 angles of 10.5±0.2°, 11.7±0.2°, 12.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.2±0.2°, 21.3±0.2°, 22.1±0.2°, 23.0±0.2°, 26.4±0.2°, 27.2±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°, 29.3±0.2°, 30.4±0.2° and 31.1±0.2° in an X-ray powder diffraction pattern using Cu-Ka radiation.
4. A preparation method for the hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate according to any one of claims 1-3, characterized in that, the preparation is implemented by reactive crystallization: under the action of stirring, adding dimethylaminomicheliolide and fumaric acid to a mixed solvent system of a solvent SI and a solvent S2 at a constant temperature of 30 °C-70 °C, with the mass ratio of the solvent S2 to the solvent SI being (0-3):1 and the molar ratio of dimethylaminomicheliolide to fumaric acid being (1-1.6): 1; after 5-10 h of reaction, filtering the reaction mixture and drying the residue at 25-45 °C under normal pressure for 6-10 h to obtain dimethylaminomicheliolide fumarate in a crystalline form D;
the solvent SI is a mixed solvent of water and any one of acetone, tetrahydro furan, 1,4-dioxane, acetonitrile and methyl isobutyl ketone;
the solvent S2 is a mixed solvent of an ester and an ether;
the ester solvent may be selected from any one or two of methyl acetate, ethyl acetate, hexyl acetate and isopropyl acetate;
the ether solvent may be selected from any one or two of diethyl ether, methyl ethyl ether, methyl tert-butyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydro furan and 2-methyl tetrahydro furan.
5. The preparation method for the hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate according to claim 4, characterized in that, the mass ratio of any one of acetone, tetrahydro furan, 1,4-dioxane, acetonitrile and methyl isobutyl ketone to water in the solvent SI is (5—10): 1;
the mass ratio of the ester solvent to the ether solvent in the solvent S2 is (1-3): 1;
the mass ratio of the solid starting material dimethylaminomicheliolide to SI is 1 :(6-10).
6. Use of the hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate according to claim 1 for preparing a solventless compound of dimethylaminomicheliolide fumarate in a crystalline form B, wherein the preparation method for the solventless compound of dimethylaminomicheliolide fumarate in the crystalline form B comprises: heating the hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate at a constant temperature of 80 °C-120 °C for 10 min-30 min to obtain the solventless compound of dimethylaminomicheliolide fumarate in the crystalline form B.
7. A pharmaceutical composition comprising the hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate according to claim 1, which comprises a pharmaceutically acceptable auxiliary material and may also comprise one, two or more other pharmacologically active ingredients other than the hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate.
8. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the pharmaceutically acceptable auxiliary material includes, but is not limited to, other non-pharmacologically active ingredients other than active ingredients, the non-pharmacologically active ingredients include carriers or excipients, the carriers or excipients include fillers, glidants, lubricants, binders, stabilizers and/or other auxiliary materials;
the fillers include, but are not limited to, at least one of maize starch, glucose, mannitol, sorbitol, silica, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, composite starch and pregelatinized starch;
the glidants include, but are not limited to, at least one of silica, hydrated silica, light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, aluminum silicate and magnesium silicate;
the lubricants include, but are not limited to, at least one of wheat starch, rice starch, maize starch, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, hydrated silica, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, dry aluminum hydroxide gel, talc, magnesium aluminometasilicate, dicalcium phosphate, anhydrous dicalcium phosphate, sucrose fatty acid esters, paraffins, hydrogenated vegetable oil and polyethylene glycol.
9. A pharmaceutical preparation prepared from the pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that, the pharmaceutical preparation comprises the pharmaceutical composition in a tablet, capsule or granule dosage form.
10. Use of the hydrate of dimethylaminomicheliolide fumarate according to claim 1 or the pharmaceutical composition according to claim 7 in preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition, wherein the disease or condition is cancer selected from leukemia, breast cancer, prostate cancer, nasopharyngeal cancer, large intestine cancer, lung cancer, liver cancer, esophageal cancer, gastric cancer, intestinal cancer, renal cancer, oral cancer, Hodgkin's lymphoma, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, non-Hodgkin's lymphoma, glioma, melanoma, bladder cancer, ovarian cancer, thyroid cancer and Kaposi's sarcoma.
技术领域
本发明属于药物结晶技术领域,具体涉及一种富马酸二甲氨基米其内酯水合物及其制备方法和用途。
背景
小白菊内酯是从菊科植物草本小白菊和艾菊中提取的主要活性成分,是一种天然存在的倍半萜内酯。 传统上,小白菊主要用于治疗发烧、类风湿性关节炎、偏头痛和牙痛等疾病。 近年来国内外研究发现小白菊内酯也具有抗肿瘤作用,但在酸性或碱性条件下性质不稳定。
为了提高其稳定性,对化合物小白菊内酯进行修饰,得到愈创木烷型倍半萜内酯米白内酯(MCL)。 据相关文献和专利报道,米凯内酯具有治疗癌症疾病的作用,但水溶性较差。 为了提高在水中的溶解度和生物活性,以三乙胺为催化剂,在甲醇溶剂中加热反应,得到米白内酯衍生物,即二甲氨基米白内酯(DMAMCL),其分子式为C17H27NO3,结构式为: 公式如下。 DMAMCL相对于MCL在一定程度上提高了水中的溶解度,但不稳定,长期储存会降解。 为了进一步提高其在水中的溶解度和稳定性,常制备成盐的形式。 本发明人发现了由小白菊内酯衍生物制备的富马酸二甲氨基米白内酯。 同时,专利WO2011/131103A1公开了一种米白内酯衍生物或其盐或其包含富马酸二甲氨基米白内酯的药物组合物的制备方法及其在制备治疗癌症的药物中的用途。 富马酸二甲氨基米白内酯的分子式为C21H31NO7,相对分子质量为409。 它是一种无色、无味的白色结晶粉末。 溶于水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二恶烷、丙酮、乙腈和乙酸异丙酯,
几乎不溶于环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、异丙醚和甲苯。 化学结构式如下:
氧
多晶型现象是指物质因不同的分子排列或构象而以不同的晶体结构存在。 据统计,80%的市售药物中都会出现这种情况。 药物的不同晶型在颜色、溶解度、熔点、密度、硬度、晶体形态等理化性质上存在差异,从而导致药物的稳定性、溶出度、生物利用度等品质存在差异,从而影响后续的加工和使用。 治疗的效果,以及药物的治疗效果和安全性都有一定的影响。 在药品质量控制和药物新剂型设计过程中,药物多态性研究已成为不可或缺的重要组成部分。
中国专利CN103724307B公开了一种晶型A的富马酸二甲氨基含笑内酯及其制备方法。 专利中A晶型经XRPD表征,在20°有7.10°、7.58°、11.72°、12.26°、13.30°、14.24°、15.70°、16.38°、17.04°、19.02°、19.86°的特征峰 , 20.14°, 20.66°, 21.20°, 21.78°, 22.64°, 23.58°, 23.8°, 24.48°, 25.08°, 26.24°, 27.08°, 27.60°, 28.40°, 28.94°, 34.48°, 34 .82°, 36.12 °、38.72° 和 45°。 通过从乙酸乙酯溶剂中重结晶来制备晶型A。 在该方法中,产品是通过自然冷却来制备的。 但由于再结晶过程受热力学和动力学双重控制,自然冷却再结晶的条件受环境变化影响较大,且冷却速率难以控制,导致产物粒径较小。 产品一次粒径35.8μm,堆积密度低,仅0.270g/mL,休止角62°,流动性差,不同批次晶体产品质量差异大。 同时,A晶型稳定性差,容易发生转变,且固体粉末存在静电作用,导致生产过程中产生粉尘,给后期加工处理带来很多问题。
概括
为了解决上述问题,本发明提供了一种富马酸二甲氨基含笑内酯水合物及其制备方法和用途。 通过反应结晶制备出结晶度高、堆积密度高、流动性好、粒径大、晶面光滑洁净、无团聚、稳定性好的富马酸二甲氨基米白内酯水合物晶体产品。 本发明制备方法简单,产品收率高,重现性好,有利于规模化生产。
本发明提供了一种富马酸二甲氨基米白内酯水合物,其特征在于,所述水合物为晶型D,所述富马酸二甲氨基米白内酯与水的摩尔比为1:1,所述水合物的分子式为C17H27NO3’C4H4O4’H2O; 由热重分析/差示扫描量热分析图可知,热重分析显示分解前失重3.97%-4.22%; 差示扫描量热图显示75±5℃处有脱水吸热峰,148±5℃处有特征熔化峰。
本发明提供了一种富马酸二甲氨基米白内酯水合物,该水合物在2d角7.8±0.2°、11.1±0.2°、11.4±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、14.4±0.2处具有特征峰。 °、15.3±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2 使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图中的°和26.2±0.2°,其中7.8±0.2°处的峰为初始峰; 20.6±0.2°处的特征峰相对强度为100%; 晶型D为斜方晶系,空间群为P2i2i2i,晶胞参数为a=8.8346(18)A,b=14.796(3)A,c=16.385(3)A,a=90° ,P = 90°,y = 90°; 细胞体积为2141.8(8) A3。
本发明提供一种富马酸二甲氨基米白内酯水合物,该水合物在2d角10.5±0.2°、11.7±0.2°、12.0±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°处还具有特征峰。 、21.3±0.2°、22.H0.20、23.0±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°、29.3±0.2°、30.4±0.2°和31.1±0.2 ° 使用 Cu-Ka 辐射的 X 射线粉末衍射图。
本发明还提供了一种富马酸二甲氨基米白内酯水合物的制备方法,该方法可以通过反应结晶的方式实现:在搅拌的作用下,将二甲氨基米白内酯和富马酸等量加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中。 温度为30℃-70℃,溶剂S2与溶剂SI的质量比为(0-3):1,二甲氨基米白内酯与富马酸的摩尔比为(1-1.6):1; 反应5-10小时后,过滤反应混合物,将残余物在25℃-45℃常压下干燥6小时-10小时,得
获得结晶形式D的富马酸二甲氨基米白内酯。
溶剂SI为丙酮、四氢呋喃、1,4-二恶烷、乙腈、甲基异丁基酮中的任一种与水的混合溶剂。
溶剂S2为酯类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。
所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸异丙酯中的任意一种或两种。
所述醚类溶剂选自乙醚、甲乙醚、甲基叔丁醚、二丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1,4-二恶烷、四氢呋喃和2-甲基二甲醚中的任意一种或两种。 四氢呋喃。
溶剂SI为丙酮、四氢呋喃、1,4-二恶烷、乙腈、甲基异丁基酮中的任一种与水的混合溶剂。
溶剂S2中酯类溶剂与醚类溶剂的质量比为(1-3):1。
固体原料二甲氨基米白内酯与SI的质量比为1:(6-10)。
本发明研究了富马酸二甲氨基米白内酯水合物的晶习,其扫描电镜照片如图3所示。 -晶体具有规则的块状晶习,颗粒表面光滑,无团聚现象。 晶体平均粒径较大,可达300 pm,堆积密度为0.65 g/mL,休止角为32°。 该产品具有堆积密度高、流动性好等特点。 相比之下,采用专利CN103724307B公开的自然冷却重结晶方法制备的晶型A,其一次粒径为35.8μm,堆积密度仅为0.270g/mL,休止角为62°,扫描电镜照片 其如图4所示。本发明提供的晶型D的富马酸二甲氨基米白内酯产品的粒径显着改善,解决了晶型A产品堆积密度低、流动性差的问题。
本公开研究了富马酸二甲氨基米白内酯水合物的稳定性。 无水晶体化合物产物均匀分布在开放的培养皿中。 温度控制在45℃,湿度75%,样品厚度小于5mm。 将培养皿密封放置在干燥器中 30 天。 然后对放置7、14和30天的样品进行XRD检查,并与第0天的结果进行比较。具体图样如图5所示。结果表明,XRD图谱没有明显变化。 同时,对第7、14和30天的样品进行纯度分析。 与第0天的纯度检测结果相比,第7天的样品纯度仅变化了0.015%,第14天的样品纯度仅变化了0.027%, 的改变
第 30 天时,仅观察到样品纯度为 0.046%,表明样品纯度没有显着变化。 结合X射线衍射图谱和纯度分析结果,富马酸二甲氨基米其内酯水合物具有良好的稳定性。
本发明提供的富马酸二甲氨基米其内酯水合物可以用于制备晶型B的二甲氨基米其内酯无溶剂化合物,所述晶型B的制备方法包括:将富马酸二甲氨基米其内酯水合物恒温80°加热 C-120℃,10min-30min,得到无溶剂的富马酸二甲氨基米白内酯化合物晶型B,其X射线粉末衍射图如图6所示,在8.1±0.2°的20个角度处出现特征峰, 10.7±0.2°、11.5±0.2°、11.9±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、15.9±0.2°、16.H0.20、16.7±0.2°、17.H0。 20、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、
21.5±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.4±0.2°、26.0±0.2°、26.6±0.2°、26.9±0.2°、
27.4±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°、29.4±0.2°、30.2±0.2°和31.0±0.2°。 扫描电镜照片与图5类似,表明晶习与水合物一致,且粒径较大。
本发明的富马酸二甲氨基米其内酯水合物还提供了一种药物组合物,其包含药学上可接受的辅料,还可以包含除富马酸二甲氨基米其内酯水合物之外的一种、两种或多种其他药理活性成分。
药学上可接受的辅料包括但不限于除结晶形式的富马酸二甲氨基米白内酯等活性成分之外的其他非药理活性成分,例如可用于本发明的药物组合物的非药理活性成分。 公开内容,包括载体或赋形剂,例如填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂和/或其他辅助材料。
所述填充剂包括但不限于玉米淀粉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、二氧化硅、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、复合淀粉和预胶化淀粉中的至少一种。
流动助剂包括但不限于二氧化硅、水合二氧化硅、轻质无水硅酸、干燥氢氧化铝凝胶、硅酸铝和硅酸镁中的至少一种。
所述润滑剂包括但不限于小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、水合二氧化硅、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、干氢氧化铝凝胶、滑石粉中的至少一种。 , 偏硅酸铝镁,
磷酸二钙、无水磷酸二钙、蔗糖脂肪酸酯、石蜡、氢化植物油、聚乙二醇。
本发明的药物组合物用于制备药物制剂,其中,所述药物制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂剂型的药物组合物。 药物制剂更优选为胶囊剂。
本发明还提供了富马酸二甲氨基米白内酯水合物或药物组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途,其中所述疾病或病症优选为选自白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌的癌症。 癌症, 大肠癌, 肺癌, 肝癌, 食道癌, 胃癌, 肠癌, 肾癌, 口腔癌, 霍奇金淋巴瘤, 胰腺癌, 结直肠癌, 宫颈癌, 非霍奇金淋巴瘤, 神经胶质瘤, 黑色素瘤, 膀胱癌 、卵巢癌、甲状腺癌和卡波西肉瘤。
有益效果
本发明的水合物流动性良好,更适合后期制备成药物。 众所周知,活性成分本身的流动性一般很难满足胶囊或微胶囊的填充条件,需要预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁等辅料来满足填充条件对流动性的要求。 从而达到理想的剂型质量和生产效率。 以100mg胶囊规格为例,如果采用A晶型等其他剂型作为活性成分,添加辅料后胶囊含量达到310mg左右,因此最大的0#胶囊壳必须是 不能制备较大规格如含活性成分200mg的胶囊。 因此,患者必须通过增加服用胶囊的数量或给药频率来实现高剂量给药,这将显着降低患者的依从性。 然而,本发明人发现,由于晶型D的二甲氨基米白内酯水合物的优异的流动性,即使不添加辅助材料,也可以实现32°的休止角。 因此,可以在显着减少辅助材料用量甚至不添加任何辅助材料的情况下实现胶囊或微胶囊填充条件所需的流动性。 而且,辅料用量的减少使得生产高剂量规格的胶囊成为可能,显着提高了患者的依从性。
另外,由于晶型D的富马酸二甲氨基米白内酯水合物可以显着甚至完全减少辅料的添加量,而晶型A需要大量的辅料才能达到与晶型A相同的流动性。 晶型D,导致稳定性较差,晶型D的水合物提高了制剂的稳定性。
另外,晶型D的富马酸二甲氨基米白内酯水合物的制备方法简单,产品收率高,重现性好,所得产品结晶度高,颗粒表面光滑洁净,无团聚,颗粒与颗粒之间无静电。 堆积密度高,有利于大规模生产。
附图的简要说明
图1显示了本发明的富马酸二甲氨基米其内酯水合物的热重分析/差示扫描量热图。
图2为本发明二甲氨基米其内酯富马酸盐水合物的X射线衍射图。
图3显示了本发明的富马酸二甲氨基含笑内酯水合物的扫描电子显微照片(放大倍数40)。
图4为根据专利CN103724307B公开的方法制备的A晶型产品的扫描电镜照片(放大倍数200)。
图5为本发明富马酸二甲氨基含笑内酯水合物的稳定性测试图对比,其中从下到上依次为样品在第0、7、14、30天的XRD图。
图6为本发明晶型B的富马酸二甲氨基米其内酯无溶剂化合物的X射线衍射图。
详细说明
下面通过具体实施例以示例的形式对本发明的上述描述作进一步详细说明。 然而,其不应被解释为将本公开的上述主题的范围限制于以下示例。 基于本发明的上述描述所实现的技术均落入本发明的范围内。
实施例1
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在30℃恒温下,将0.293g二甲氨基米白内酯和0.116g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂SI的质量相同 如溶剂S2,其中溶剂S1由1.598g丙酮溶剂和0.16g水组成,溶剂S2由0.879g乙酸乙酯和0.879g乙醚组成。 反应5小时后,过滤反应混合物,残余物在25℃常压下干燥6小时,得到产物富马酸二甲氨基米其内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重4.22%,差示扫描量热分析显示75℃处有脱水吸热峰和148℃处有特征熔融峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为7.8°、11.1°、11.4°、12.6°、12.9°、14.4°、15.3°、17.0°、18.7°处有特征峰 、19.7°、20.6°、21.0°、22.5°、23.7°、24.3°、25.5°和26.2°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 该产品的X射线粉末衍射图还在2d角10.5±0.2°、11.7±0.2°、12.0±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、21.3±处出现特征峰。 0.2°、22.H0.20、23.0±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°、29.3±0.2°、30.4±0.2°和31.1±0.2°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体平均粒径较大,可达300μm,测试堆积密度为0.646g/mL,休止角为32.5°。
实施例2
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在50℃恒温下,将1.758g二甲氨基米白内酯和0.58g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂S2的质量为溶剂S2的2倍。 溶剂S1的组成,其中溶剂S1由12.306g四氢呋喃溶剂和1.758g水组成,溶剂S2由21.096g乙酸异丙酯和7.032g甲基叔丁基醚组成。 反应8h后,过滤反应液,残余物30℃常压干燥10h,得到产物富马酸二甲氨基米其内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重4.20%,差示扫描量热分析显示78℃处有脱水吸热峰,
150 °C 的特征熔化峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为8.0°、11.2°、11.5°、12.7°、12.9°、14.5°、15.4°、17.1°、18.8°处有特征峰 、19.8°、20.6°、21.1°、22.5°、23.7°、24.5°、25.6°和26.3°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 该产品的X射线粉末衍射图在2d角10.6°、11.8°、12.2°、15.1°、15.7°、16.0°、21.4°、22.0°、22.3°、23.1°、27.3°处也显示出特征峰 、28.2°、28.7°、29.4°、30.5°、30.6°和31.3°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体具有较大的平均粒径,可以达到300μm,测试堆积密度为0.655g/mL,休止角为32°。
实施例3
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在70℃恒温下将4.688g二甲氨基米白内酯和1.16g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂S2的质量为溶剂S2的3倍 溶剂S1的情况,其中溶剂S1由39克1,4-二恶烷溶剂和7.88克水组成,溶剂S2由93.76克乙酸甲酯和46.88克甲乙醚组成。 反应10h后,过滤反应混合物,残余物在45℃常压下干燥8h,得到产物富马酸二甲氨基米白内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重3.97%,差示扫描量热分析显示75℃处有脱水吸热峰和145℃处有特征熔融峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为7.8°、11.0°、11.4°、12.5°、12.8°、14.4°、15.3°、17.0°、18.7°处有特征峰 、19.7°、20.6°、21.0°、22.4°、23.7°、24.3°、25.4°和26.2°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 产品的X射线粉末衍射图在2d角10.5°、11.7°、12.0°、15.6°、15.9°、16.2°、21.3°、22.2°、22.9°、26.4°、27.3°处也显示出特征峰 、28.2°、28.6°、29.3°、30.4°和31.1°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体具有较大的平均粒径,可以达到300μm,测试堆积密度为0.65g/mL,休止角为32°。
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在60℃恒温下将4.102g二甲氨基米白内酯和1.16g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂S2的质量为溶剂S2的3倍 溶剂S1的组成,其中溶剂S1由35.8925g乙腈溶剂和5.1275g水组成,溶剂S2由87.9g乙酸己酯和35.16g乙二醇二甲醚组成。 反应10h后,过滤反应混合物,残余物45℃常压干燥9h,得到产物富马酸二甲氨基米其内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重4.10%,差示扫描量热分析显示80℃处有脱水吸热峰和150℃处有特征熔融峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为7.8°、11.1°、11.4°、12.6°、12.9°、14.4°、15.4°、17.0°、18.8°处有特征峰 、19.8°、20.6°、21.0°、22.5°、23.7°、24.4°、25.5°和26.2°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 该产品的X射线粉末衍射图还在10.6°、11.8°、12.1°、15.9°、16.3°、21.4°、22.2°、23.0°、26.5°、27.3°、28.7°的2d角处出现特征峰 、29.3°、30.4°和31.1°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体的平均粒径较大,可达300μm,测试堆积密度为0.659g/mL,休止角为32.2°。
实施例5
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在30℃恒温下,将0.293g二甲氨基米白内酯和0.116g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂SI的质量相同 如溶剂S2,其中溶剂S1由1.598g乙腈溶剂和0.16g水组成,溶剂S2由0.879g乙酸异丙酯和0.879g乙二醇单甲醚组成。 反应5h后,过滤反应液,残余物25℃常压干燥6h,得到产物富马酸二甲氨基米白内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重4.22%,差示扫描量热分析显示75℃处有脱水吸热峰
和 148 °C 处的特征熔解峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为7.8°、11.1°、11.4°、12.6°、12.9°、14.4°、15.3°、17.0°、18.7°处有特征峰 、19.7°、20.6°、21.0°、22.5°、23.7°、24.3°、25.5°和26.2°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 该产品的X射线粉末衍射图还在2d角10.5±0.2°、11.7±0.2°、12.0±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、21.3±处出现特征峰。 0.2°、22.H0.20、23.0±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°、29.3±0.2°、30.4±0.2°和31.1±0.2°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体具有较大的平均粒径,可以达到300μm,测试堆积密度为0.645g/mL,休止角为32°。
实施例6
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在70℃恒温下将4.688g二甲氨基米白内酯和1.16g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂S2的质量为溶剂S2的3倍 溶剂S1的组成,其中溶剂S1由39克甲基异丁基酮溶剂和7.88克水组成,溶剂S2由46.88克乙酸甲酯、46.88克乙酸异丙酯、23.44克四氢呋喃和23.44克组成。 二丁醚。 反应10h后,过滤反应液,残余物45℃常压干燥8h,得到产物富马酸二甲氨基米其内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重3.97%,差示扫描量热分析显示75℃处有脱水吸热峰和145℃处有特征熔融峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为7.8°、11.0°、11.4°、12.5°、12.8°、14.4°、15.3°、17.0°、18.7°处有特征峰 、19.7°、20.6°、21.0°、22.4°、23.7°、24.3°、25.4°和26.2°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 产品的X射线粉末衍射图在2d角10.5°、11.7°、12.0°、15.6°、15.9°、16.2°、21.3°、22.2°、22.9°、26.4°、27.3°处也显示出特征峰 、28.2°、28.6°、29.3°、30.4°和31.1°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体具有较大的平均粒径,可以达到300μm,测试堆积密度为0.65g/mL,休止角为32.3°。
实施例7
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在50℃恒温下,将1.758g二甲氨基米白内酯和0.58g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂S2的质量为溶剂S2的2倍。 溶剂S1的组成,其中溶剂S1由12.306克甲基异丁基酮溶剂和1.758克水组成,溶剂S2由21.096克乙酸甲酯和7.032克2-甲基四氢呋喃组成。 反应9h后,过滤反应混合物,残余物30℃常压干燥10h,得到产物富马酸二甲氨基米其内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重4.20%,差示扫描量热分析显示78℃处有脱水吸热峰和150℃处有特征熔融峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为8.0°、11.2°、11.5°、12.7°、12.9°、14.5°、15.4°、17.1°、18.8°处有特征峰 、19.8°、20.6°、21.1°、22.5°、23.7°、24.5°、25.6°和26.3°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 该产品的X射线粉末衍射图在2d角10.6°、11.8°、12.2°、15.1°、15.7°、16.0°、21.4°、22.0°、22.3°、23.1°、27.3°处也显示出特征峰 、28.2°、28.7°、29.4°、30.5°、30.6°和31.3°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体具有较大的平均粒径,可以达到300μm,测试堆积密度为0.65g/mL,休止角为32°。
实施例8
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在60℃恒温下将4.102g二甲氨基米白内酯和1.16g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂S2的质量为溶剂S2的3倍 溶剂S1的组成,其中溶剂S1由35.8925克四氢呋喃溶剂和5.1275克水组成,溶剂S2由87.9克乙酸甲酯和35.16克1,4-二恶烷组成。 反应10h后,过滤反应混合物,残余物45℃常压干燥9h,得到产物富马酸二甲氨基米其内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重4.10%,
差示扫描量热分析显示80℃处有脱水吸热峰和150℃处有特征熔融峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为7.8°、11.1°、11.4°、12.6°、12.9°、14.4°、15.3°、17.0°、18.7°处有特征峰 、19.7°、20.6°、21.0°、22.5°、23.7°、24.3°、25.5°和26.2°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 该产品的X射线粉末衍射图还在2d角10.5±0.2°、11.7±0.2°、12.0±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、21.3±处出现特征峰。 0.2°、22.H0.20、23.0±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°、29.3±0.2°、30.4±0.2°和31.1±0.2°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体的平均粒径较大,可达300μm,测试堆积密度为0.654g/mL,休止角为32.1°。
实施例9
富马酸二甲氨基米其内酯水合物的制备
在搅拌作用下,在30℃恒温下,将0.293g二甲氨基米白内酯和0.116g富马酸加入到溶剂S1和溶剂S2的混合溶剂体系中,溶剂SI的质量相同 如溶剂S2,其中溶剂S1由1.598g丙酮溶剂和0.16g水组成,溶剂S2由0.879g乙酸异丙酯和0.879g二丙醚组成。 反应7h后,过滤反应混合物,残余物25℃常压干燥6h,得到产物富马酸二甲氨基米其内酯D晶型。产物的热重分析/差示扫描量热分析 与图1一致。热重分析显示分解前失重4.22%,差示扫描量热分析显示75℃处有脱水吸热峰和148℃处有特征熔融峰。 产品的X射线粉末衍射图与图2一致,在衍射角2d为7.8°、11.0°、11.4°、12.5°、12.8°、14.4°、15.3°、17.0°、18.7°处有特征峰 、19.7°、20.6°、21.0°、22.4°、23.7°、24.3°、25.4°和26.2°,其中7.8°处的峰为初始峰,20.6°处的特征峰相对强度为100% 。 产品的X射线粉末衍射图在2d角10.5°、11.7°、12.0°、15.6°、15.9°、16.2°、21.3°、22.2°、22.9°、26.4°、27.3°处也显示出特征峰 、28.2°、28.6°、29.3°、30.4°和31.1°。 晶体形貌的SEM图像与图4一致,表明块状晶体的平均粒径较大,可达300μm,测试堆积密度为0.645g/mL,休止角为32.3°。
实施例10
富马酸二甲氨基米其内酯无溶剂化合物B晶型的制备
称取0.1g实施例1的产物放入变温X射线衍射仪中,80℃恒温加热30min。 取样进行X射线衍射分析,得到的图谱与图6一致,表明为晶型B的二甲氨基米白内酯富马酸酯无溶剂化合物。该固体的扫描电镜照片显示与图5所示的形貌一致,表明 块状晶体习性得以保留。
实施例11
富马酸二甲氨基米其内酯无溶剂化合物B晶型的制备
称取0.15g实施例3的产物放入变温X射线衍射仪中,120℃恒温加热10min。 取样进行X射线衍射分析,得到的图谱与图6一致,表明为晶型B的二甲氨基米白内酯富马酸酯无溶剂化合物。该固体的扫描电镜照片显示与图5所示的形貌一致,表明 块状晶体习性得以保留。
实施例12
富马酸二甲氨基米其内酯无溶剂化合物B晶型的制备
称取0.1g实施例4的产物放入变温X射线衍射仪中,100℃恒温加热20min。 取样进行X射线衍射分析,得到的图谱与图6一致,表明为晶型B的二甲氨基米白内酯富马酸酯无溶剂化合物。该固体的扫描电镜照片显示与图5所示的形貌一致,表明 块状晶体习性得以保留。
实施例13
A晶型胶囊1的制备配方如下:
配方 mg/胶囊 晶型 A (制备例 1) 100 预胶化淀粉 (Starch® 1500) 200 二氧化硅 15 硬脂酸镁 4.5 总计 319.5
过程:(1)将晶型A过100目筛时,发现过筛困难,残留较多残留物; 过筛后产生大量静电; (2)将预胶化淀粉和二氧化硅过80目筛,与A晶型在拉链袋中混合5min; (3)硬脂酸镁过80目筛,然后与上述粉末混合物在拉链袋中混合1分钟; (4)将所得混合物手动填充至0#明胶胶囊。
检测结果表明,本实施例胶囊的休止角为32.91°,与实施例1测得的晶型D水合物的流动性数据接近。
实施例14
A晶型胶囊2的制备
再次采用实施例13的配方,工艺流程如下: (1)晶型A与预胶化淀粉一起过80目筛时,过筛结果有所改善,但仍不理想, 产生大量静电; (2)将二氧化硅过80目筛,然后与上述粉末混合物在拉链袋中混合3min; (3)硬脂酸镁过80目筛,然后与上述粉末混合物在拉链袋中混合1分钟; (4)将所得混合物手动填充至0#明胶胶囊。
检测结果表明,本实施例胶囊的休止角为32.88°,与实施例5晶型D水合物的流动性接近。进一步进行了影响因素实验。
实施例15
晶型D的水合物胶囊的制备配方如下,不涉及其他辅料:
分子式 mg/粒 晶型 D(实施例 1) 100
过程: (1)实施例1制备的晶型D的水合物的配方量为
取出并过80目筛; (2)装入3#明胶胶囊,将原料轻轻调平,盖上胶囊盖; 进行了影响因素实验。
实施例16
影响因素实验
A、高温测试
将100粒实施例14和15的产品胶囊置于60℃培养箱中的开放培养皿中,第5天和第10天取样,观察特性和外观,检测有关物质,并 含量确定了。
B、高湿试验
将100粒实施例14和15的产品胶囊置于相对湿度为90±5%(硝酸钾饱和溶液)的密闭容器中的开放培养皿中,并在第5天和第10天取样。 观察外观,检测有关物质,测定含量。
C.强光照射试验
将100粒实施例14和15的产品胶囊置于开放的培养皿中,用4500±500LX荧光灯照射,第5天和第10天取样,观察特性和外观,检测有关物质 ,并确定其含量。
结果总结如下:
实施例14晶型A胶囊影响因素实验结果
时间/条件 外观(含量) 有关物质 MCL% 其他杂质% 第 0 天 灰白色细粉 0.00991 0.00846 第 5 天 强光 灰白色细粉 0.01179 0.00873 高湿度 灰白色细粉 0.01617 0.01136 60°C 灰白色细粉 粉末 0.01725 0.00934 第 10 天 强光 灰白色细粉末 0.04447 0.00977 高湿度 灰白色细粉末 0.04271 0.08056 60°C 灰白色细粉末 0.13410 0.01245
实施例15晶型D水合物胶囊影响因素实验结果
时间/条件
外貌
有关物质
内容%
(含量) MCL% 其他杂质% 第 0 天 灰白色固体 0.00300 0.01989 可接受的第 5 天 高湿度 灰白色固体 0.00250 0.01814 可接受的 60°C 灰白色固体 0.00912 0.01977 可接受的强光 灰白色固体 0.00253 0.02020 可接受的第 10 天 高 湿度 灰白色固体 0.00253 0.01918 可接受 60°C 灰白色固体 0.01154 0.02050 可接受 强光 灰白色固体 0.00856 0.02046 可接受
上述结果表明,在相似流动性下,晶型D水合物胶囊的影响因素实验中,5天内MCL(米白内酯)含量没有明显变化,而晶型A水合物胶囊的影响因素实验中,MCL(米白内酯)含量没有明显变化。 ,5天或更长时间后MCL含量显着增加。 因此,由于晶型D的水合物具有优异的流动性,可以在不添加辅料的情况下将其制备成胶囊并应用于临床。 然而,对于晶型A来说,即使通过添加辅料和优化工艺来改善其胶囊的流动性,其稳定性仍显着差于晶型D。 因此,晶型D水合物胶囊无论是制备工艺、稳定性还是顺应性均优于晶型A胶囊。
